182227. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabad karboxilcsoportot tarthexitek előállítására
3 182227 4 nyösen változtatja meg. (1 490 649. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás.) A 3,4-helyzetben acilezett dianhidro-hexiteknek olyan származékai is ismeretesek, amelyek karbonsavésztercsoportokat tartalmaznak (1 490 649. sz. nagy-britan- 5 niai szabadalmi leírás). Ezekből azonban mind lúgos, mind enzimes szappanosítással nehéz szabad karbonsavakat készíteni, mert ilyen körülmények között a hexit-vázhoz közvetlenül kapcsolódó észterkötések is labilisak. 10 Eljárásunk egyik előnyös foganatosítási módja szerint eljárva az ismert módon (1 490 649. sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás) készített (II) képletû 1,2-5,6- -dianhidro-3,4-bisz-(ß-benziloxi-karbonil-propionil)-dulcitot vízmentes metanolban hidrogénezzük palládium csontszén katalizátor jelenlétében a számított mennyiségű (2 mól) hidrogéngáz elfogyásáig. Ez a művelet 1—2 órán át tart. A tetrahidro-furán-petroléterből kristályosítható (V)képletű l,2-5,6-dianhidro-3,4-bisz(ß-karboxipropioniI)-dulcit (más néven 1,2-5,6-dianhidro-3,4-diszukcinil-dulcit kitűnő hozammal keletkezik. A hidrogénezés más oldószerben is megvalósítható. A katalizátor megválasztásánál ügyelni kell az aktivitásra, nehogy az epoxid-gyűrűk is felnyíljanak. Hasonló módon készíthető el l,2-5,6-dianhidro-3- 25 -(ß-benziloxikarbonil-propionil)-dulcitböl a (III) képletű, l,2-5,6-dianhidro-3-(ß-karboxipropionil)-dulcit, az l,2-5,6-dianhidro-3-(ß-benziloxikarbonil-propionil)-4- -acetil-dulcitból a (IV) képletű, l,2-5,6-dianhidro-3- -(ß-karboxipropionil)-4-acetil-dulcit, az 1,2-5,6-dianhidro-3-(ß-benziloxikarbonil-propionil)-4-(ß-karbometoxipropionil)-dulcitból a (VI) képletű, 1,2-5,6-dianhidro-3-( ß-karboxi-propionil)-4-( ß-karbometoxipropionil)-dulcit, és az l,2-5,6-dianhidro-3-(ß-benziloxi-karbonií-propionil)-4-( ß-feniIpropionil)-dulcitböl a (VII) képletű l,2-5,6-dianhidro-3-(ß-karboxipropioniI)-4-(ß-fenilpropioniI)-dulcit is. A fenti vegyületekkel analóg mannit-származékok hasonló módon állíthatók elő megfelelő benzilésztereikből. Találmányunk értelmében az (I) általános képletű új vegyületek szintézisére a megfelelő dianhidro-hexiteknek különböző savanhidridekkel való direkt acilezése is megvalósítható. Előnyösen úgy járunk el, hogy vízmentes oldószerben tercier bázis jelenlétében, például borostyánkősavanhidriddel reagáltatjuk például az 1,2-5,6-dianhidro-dulcitot, s a reakcióelegyből csaknem kvantitatív termeléssel izolált anyagból szilikagél-oszlopos kroma- 15 tográfiával választjuk el a mono-szukcinil- és diszukcinil-dianhidro-vegyületeket. E vegyületek a megfelelő benzilészterekből hidrogénezéssel nyert anyagokkal megegyező sajátságúak. A dianhidro-diszukcinil-hexitek viszonylag rosszul oldódnak vízben. Ez a tény szükségessé 20 tette megfelelő sók elkészítését. E célból alkálifémek és alkáliföldfémek sóit, valamint szerves bázisokkal alkotott sókat készítettünk. Az így nyert, szabad karboxil-csoportot tartalmazó dianhidro-hexitek a korábban leírt szubsztituálatlan, illetve csupán hidrofób csoportokkal szubsztituált di= anhidro-hexitekkel szemben jelentősen megnövekedett terápiás indexszel rendelkeznek. Példaképpen az alábbi táblázatban összehasonlítjuk az ismert 1,2-5,6-dianhidro-dulcit (DAD), az 1,2-5,6- 20 -dianhidro-3,4-diacetil-dulcit (diAcDAD) és a találmányunk szerinti l,2-5,6-dianhidro-3,4-bisz-(ß-karboxipropionil)-dulcit (diSuDAD) jellemző hatástani adatait, Walker i. m. carcinosarcomán, S—180 sarcomán és P3gg leukémián. ‘ LD5o mg/kg LDjo ED90 gM/kg LD10 mg/kg |iM/kg ED90 DAD 15 10 68 16 4 diAcDAD 34 25,5 110 15 7 diSuDAD 630 190 550 14 40 Találmányunk szerinti eljárás részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük. Valamennyi kiindulási anyag ismert vegyület. 1 1. példa Palládium-csontszén katalizátor készítése aj 0,2 g palládium-kloridot 2 ml desztillált (5,7 N) sósavban melegítés közben oldunk, az oldatot ötszörösére hígítjuk vízzel, majd 0,9 g aktív szénét (Mere, p.a.) adunk hozzá és azzal néhány percig főzzük. Lehűtés után rázogatás közben 20%-os nátrium-hidroxid oldattal pH 9-re lúgosítjuk, hogy a csapadék feletti oldat teljesen elszíntelenedjen. b) 0,2 g palládium-kloridot 2 ml desztillált (5,7 N) sósavban melegítés közben oldunk, az oldatot 80 ml desztillált vízzel hígítjuk, majd 9,0 g aktív szenet (Merck, p.a.) adunk hozzá, majd meglúgosítjuk az aj pontban leírt módon. Az aj és b) szerint készített szuszpenziókat összeöntjük, majd alapos elkeverés után leszívatjuk. A katalizátort a szűrőn desztillált vízzel kloridmentesre mossuk, majd 200 ml 1%-os ecetsavval mossuk és exszikkátorban tömény kénsav felett szárítjuk. 2. példa 1,2-5,6-dianhidro-3,4-bisz( ß-karboxipropionil)-dulcit 1,6 g (3 mmol) l,2-5,6-dianhidro-3,4-bisz(ß-benziloxi-karbonil-propionil)-dulcitot 150 ml vízmentes metanolban oldunk és 0,3 g, az 1. példa szerint készített katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, míg a hidrogénfogyás az elméleti értéket el nem éri. Ehhez mintegy másfél órára van szükség. A katalizátort kiszűrjük, az oldatot vákuumban bepároljuk, a visszamaradó fehér, kristályos anyagot éterben felszuszpendálva leszűrjük, majd éter-petroléterből átkristályosítjuk. Termelés: 1,0 g (96%). Op.: 138-139 °C. Rétegkromatogramon egységes, futtatószerként ben-45 50 .‘5 60 65 2
