182213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazolo-benzodiazepin-vegyületek előállítására
15 182213 16 2,10-dihidro-7-trifluormetil-2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-pirazolo[3,4-b][l,5]benzodiazepin, olvadáspontja: 129—130 °C (etil-acetát/hexán), kitermelés: 55%, 7-klór-2-etil-2,10-dihidro-4-(4-metil-1 -piperazinil)-pirazolo[3,4-b][l,5]benzodiazepin, olvadáspontja: 165 °C (acetonitril), kitermelés: 25%, 7-klór-2,10-dihidro-4-(4-metil-1 -piperazinil)-2- -(2-metil-1 -propil)-pirazolo[3,4-b][ 1,5]benzodiazepin, olvadáspontja: 161 °C (acetonitril), kitermelés: 23%, 7-klór-2-ciklopentil-2,10-dihidro-4-(4-metil-1 -piperazinil)-pirazolo[3,4-b][l,5]benzodiazepin, olvadáspontja: 151 °C (acetonitril), kitermelés: 38%, 7-fluor-2,10-dihidro-2-metil-4-(l -piperazinil)-pirazolo[3,4-b][ 1,5]benzodiazepin, olvadáspontja: 183—185 °C (acetonitril), kitermelés: 65%, 6-klór-2,10-dihidro-2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-piperazoloI3,4-b][l, 5]benzodiazepin, olvadáspontja: 214 °C (kloroform/n-hexán), kitermelés: 61%. 16. példa 7-Klór-2,10-dihidro-2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-pirazolo(3,4-b)(l ,5)benzodiazepin előállítása 0,265 g 7-klór-2,4,5,10-tetrahidro-2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-pirazolo(3,4-b)(l,5)benzodiazepin-4-tiont 3 ml N-metil-piperazinban 20 órán át forraltunk visszafolyató hűtő alatt. A lehűtött elegyet feloldottuk 1 M sósavban, etil-acetáttal kétszer mostuk, 0,88%-os ammóniaoldattal lúgosítottuk, majd diklór-metánnal extraháltuk. Az extrák tumot vízzel mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, bepároltuk, végül a maradékot kloroform/n-hexán elegyből átkristályosítottuk. A termék olvadáspontja: 173—176 “C, kitermelés: 95%. 17. példa 4-(4-Ciklopropilmetil-l-piperazinil)-7-fluor-2-metil-2,10-dihidropirazolo(3,4-b)(l ,5) benzodiazepin előállítása 1,0 g 7-fluor-2,10-dihidro-2-metil-4-(l-piperazinil)-pirazolo(3,4-b)(l,5)benzodiazepin, 0,5 g bróm-metil-ciklopropán és 0,0375 g trietil-amin 30 ml acetonitrillel készült oldatát 20 órán át kevertük szobahőmérsékleten. Az oldatot ezután vízbe öntöttük, és a terméket háromszor extraháltuk kloroformmal. A szerves extraktumot telített sóoldaltal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, az oldószert eltávolítottuk, a maradékot etil-acetátból átkristályosítottuk, így 188—189 °C-os olvadásponté cím szerinti terméket kaptunk, kitermelés: 62% Hasonlóképp állítottunk elő 4-(4-benzil-l-piperazinil)-7- -fluor-2,10-dihidro-2-metil-pirazolo(3,4-b)(l,5)benzodiazepint is, melynek olvadáspontja etil-acetát/dietiléter elegyből való átkristályosítás után 241—245 °C volt. Kitermelés: 48%. 18. példa 4-(7-Fluor-2,10-dihidro-2-metil-pirazolo(3,4-b) ( 1,5)benzodiazepin-4-il)-l -metil-piperazin--1-oxid-monohidrát oltalmi körön kívüleső vegyület előállítása 2,0 g 7-fluor-2,10-dihidro-2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-pirazolo(3,4-b)(l,5)benzodiazepint 0—5 °C-on elkevertünk 50 ml diklór-metánban, és ezalatt részletekben hozzáadtunk 1,5 g m-klór-perbenzoesavat. Az oldatot 30 percig kevertük, majd bázikus alumínium-oxid-oszlopon átszűrtük, melyhez eluensként kloroform és metanol 9 : 1 arányú elegyét használtuk. Az oldószer eltávolítása és acetonitril/ dietiléter elegyből való átkristályosítás után 228 °C-os olvadáspontú, cím szerinti terméket kaptunk, kitermelés: 29%. Gyógyászati készítményeket állítottunk elő, melyek hatóanyagként 7-fluor-2,10-dihidro-2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-pirazolo(3,4-b)(l,5)benzodiazepint tartalmaztak. Hasonló módon állíthatók elő más, találmány szerinti vegyületet tartalmazó készítmények is. 19. példa 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítottunk elő az alábbi alkotórészekből: Hatóanyag 10 mg Keményítő 45 mg Mikrokristályos cellulóz 35 mg Poli(vinil-pirrolidon) (10%-os vizes oldatként) 4 mg Nátrium-karboxi-metil-keményítő 4,5 mg Magnézium-sztearát 0,5 mg Talkum 1 mg összesen 100 mg A hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt átáramoltattuk egy 44 mesh finomságú (British Standard) szitán, majd alaposan összekevertük azokat. A poli(vinil-pirrolidon) oldatát összekevertük a kapott porral, majd ezt a keveréket átáramoltattuk egy 12 mesh finomságú (B. S.) szitán. Az így kapott granulákat 50—60 °C-on szárítottuk, majd egy 16 mesh finomságú (B. S.) szitán átszitáltuk. A nátrium-karboxi-metil-keményítőt, a magnézium-sztearátot és a talkumot előzőleg átáramoltattuk egy 60 mesh finomságú (B. S.) szitán, és hozzákevertük a granulákhoz. Az összekeverés után sajtolással 100 mg súlyú tablettákat sajtoltunk. 20. példa 20 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat állítottunk elő az alábbi alkotórészekből: Hatóanyag 20 mg Keményítő 89 mg Mikrokristályos cellulóz 89 mg Magnézium-sztearát 2 mg összesen 200 mg A hatóanyagot, a cellulózt, a keményítőt és a magnéziumsztearátot átáramoltattuk egy 44 mesh finomságú (B. S.) szitán, majd 200 mg-os részletekben kemény zselatin kapszulákba töltöttük. 21. példa 25 mg hatóanyagot tartalmazó végbélkúpokat állítottunk elő a következő alkotórészekből: Hatóanyag 25 mg Telített zsírsav-gliceridek 2000 mg-hcsz szükséges mennyiségben A hatóanyagot egy 60 mesh finomságú (B.S.) szitán átszi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
