182213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazolo-benzodiazepin-vegyületek előállítására
9 182213 10 és —15 °C között hozzáadtunk n-butil-litiumot (75 ml, —1,84 mólos hexános oldat formájában). Az elegyet —10 percig kevertük —15 °C-on, majd —10 és —15 °C között hozzáadtuk 16 g 2,5-difluor-nitro-benzol 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az oldatot felmelegítettük, majd egy órán át kevertük szobahőmérsékleten. A tintakék oldatot 500 ml, 2 M sósav és jeges sóoldat 1:1 arányú elegyére öntöttük, 3 x 25 ml kloroformmal extraháltuk, 2 x 250 ml vízzel mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, majd szárazra pároltuk. A téglavörös maradékot 800 ml etanolból átkristályosítottuk, így 162 °C-os olvadáspontú, cím szerinti terméket kaptunk. A fenti eljárással azonos módon az alább felsorolt vegyületeket állítottuk elő. A vegyületek neve után minden esetben feltüntettük az átkristályosításukhoz használt oldószert. Etil-l-metil-3-(4,5-difluor-2-nitro-anilino)-pirazol-4-karboxilát, olvadáspontja: 141 °C (izopropanol), etil-l-etil-3-(4-fluor-2-nitro-anilino)-pirazol-4-karboxilát, olvadáspontja: 136°C (etanol), etil-l-metil-3-(2-nitro-4-trifluormetil-anilino)-pirazol-4-karboxilát, olvadáspontja: 158 °C (izopropanol), etil-4-(5-fluor-2-nitro-anilino)-1 -metil-pirazol-4-karboxilát, olvadáspontja: 165 °C (etanol), etil-3-(4-fluor-2-nitro-anilino)-l-(l-propil)-pirazol-4-karboxilát, olvadáspontja: 109 °C (etanol), etil-3-(4-fluor-2-nitro-anilino)-l-(l-metil-etil)-pirazol-4-karboxilát, olvadáspontja: 106,5 °C (etanol), etil-3-(4-fluor-2-nitro-anilino)-1 -( 1 -hexil)-pirazol-4-karboxilát, olvadáspontja: 73 °C (etanol) és etil-3-(2-nitro-anilino)-l-metil-pirazol-4-karboxilát, olvadáspontja: 146 °C (izopropanol). 2. példa 3-(4-Klór-2-nitro-anilino)-1 -metil-pirazol-4- -karbonitril előállítása 3-Amino-l-metil-pirazol-4-karbonitrilt (3,66 g) [Helv. Chim. Acta, 42, 763 (1959)] elkevertünk 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Ehhez 50%-os olajdiszperzió formájában hozzáadtunk 2,28 g nátrium-hidridet, majd az elegyet 10 percig kevertük. Ezt követően hozzáadunk 5,76 g2,5-diklórnitro-benzolt és az elegyet 20 órán át kevertük nitrogénatmoszférában. A fölös nátrium-hidrid elbontása céljából vizet csepegtettünk az oldathoz, majd az oldatot jég és híg sósav elegyére öntöttük. Egy óra állás után a téglavörös csapadékot leszűrtük, vízzel mostuk, majd szárítottuk. Etanol és etil-acetát elegyéből végzett átkristályosítással 205 °C-os olvadáspontú terméket kaptunk. A fenti eljárással azonos módon az alább felsorolt vegyületeket állítottuk elő. A vegyületek neve után minden esetben feltüntettük az átkristályosításukhoz használt oldószert. 3-(4-Jód-2-nitro-anilino)-l-metil-pirazol-4-karbonitril, olvadáspontja: 212 °C (etanol/etil-acetát), 3-(5-klór-2-nitro-anilino)-1 -metil-pirazol-4-karbonitril, olvadáspontja: 187 °C (etanol/etil-acetát), 3-(4,5-diklór-2-nitro-anilino)-l-metil-pirazol-4-karbonitril, olvadáspontja: 225 °C (etanol/etil-acetát), 3-(4-bróm-2-nitro-anilino)-l-metil-pirazol--4-karbonitril, olvadáspontja: 208 °C (etanol/etil-acetát), 3-(4-trifluormetil-2-nitro-anilino)-1 -metil-pirazol-4-karbonitril, olvadáspontja: 183-184 °C (etanol), 3-(4-klór-2-nitro-anilino)-l-etil-pirazol-4-karbonitril, olvadáspontja: 172 °C (etanol/etil-acetát), 3-(4-klór-2-nitro-anilino)-1 -(2-metil-1 -propil)-pirazol-4-karbonitril, olvadáspontja: 151 °C (etanol), 3-(4-klór-2-nitro-anilino)-l-ciklopentil-pirazol-4-karbonitril, olvadáspontja: 145 °C (etanol), 3-(4-fluor-2-nitro-anilino)-l-metil-pirazol-4-karbonitril, olvadáspontja: 174 °C (etanol), 3-(3-klór-2-nitro-anilino)-l-metil-pirazol-4-karbonitril, olvadáspontja: 190 °C (etanol) és l-metil-3-(2,4-dinitro-anilino)-pirazol-4-karbonitril, olvadáspontja: 224 °C (etanol/etil-acetát). 3. példa Etil-l,5-dimetil-3-(4-fluor-2-nitro-anilino)-pirazol-4-karboxilát előállítása 5,5 g etil-3-amino-l,5-dimetil-pirazol-4-karboxilátot, 6,6 g 2,5-difluor-nitro-benzolt és 8,9 g vízmentes káliumkarbonátot 20 órán át kevertünk 60 ml dimetil-szulfoxidban, száraz nitrogénatmoszférában és 70 °C-on. Ezt követően az elegyet 300 ml, jéghideg, híg sósavra öntöttük, kloroformmal háromszor extraháltuk, vízzel kétszer mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároltuk. A sárgásbarna maradékot etanolból átkristályosítottuk, így 174 °C-os olvadáspontú, cím szerinti terméket kaptunk. 4. példa l-Metil-3-(2-nitro-anilino)-pirazol-4-karbonitril előállítása 7,5 g 3-amino-l-metil-pirazol-4-karbonitrilt [Helv. Chim. Acta, 42, 763 (1959) és 8,4 g 2-fluor-nitro-benzolt 120 ml toluolban 60 °C-on összekevertünk 3,0 g Adogen 464-gyel és 16,5 g kálium-karbonáttal. 0,1 ml, 50%-os nátrium-hidroxid oldatot adtunk hozzá, majd az elegyet 2 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet ezután híg sósavra öntöttük, extraháltuk, a vizes fázist toluollal mostuk, és az egyesített extraktumot kétszer mostuk vízzel. A maradékot bepárlás után 750 ml etanolból átkristályosítottuk, így 172 °C-os olvadáspontú, cím szerinti terméket kaptunk. 5. példa Etil-3-(2-amino-4-trifluormetil-anilino)-l-metil-pirazol-4-karboxilát előállítása 9,2 g etil-l-metil-3-(2-nitro-4-trifluor-metil-anilino)-pirazol-4-karboxilátot körülbelül 3100 torr nyomáson, 200 ml etil-acetát és 50 ml etanol elegyében, 10%-os faszén/palládium (1,0 g) katalizátoron hidrogéneztünk. A katalizátort szűréssel eltávolítottuk, az oldószert lehajtottuk, majd a mara5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
