182213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazolo-benzodiazepin-vegyületek előállítására
11 182213 12 dékot szén-tetrakloridból átkristályosítottuk. Ily módon 162 °C-os olvadáspontú, cím szerinti terméket kaptunk. Hasonló módon állítottuk elő az alább felsorolt és a 10. és 13. példában tisztítás nélkül felhasznált vegyületeket: etil-3-(2-amino-4-fluor-anilino)-1 -metil-pirazol-4-karboxilát, etil-3-(2-amino-4-fluor-anilino)-l,5-dimetoxi-pirazol-4-karboxilát, etil-3-(2-amino-4-fluor-anilino)-1 -etil-pirazol-4-karboxilát, etil-3-(2-amino-5-fluor-anilino)-l-metil-pirazol--4-karboxilát, etil-3-(2-amino-4,5-difluor-anilino)-l-metil-pirazol--4-karboxilát, etil-3-(2-amino-4-fluor-anilino)-1 -(1 -propilj-pirazol-4-karboxilát, etU-3-(2-amino-4-fluor-anilino)-1 -( 1 -metil-etil)-pirazol-4-karboxilát, etil-3-(2-amino-4-fluor-anilino)-1 -( 1 -hexilj-pirazol-4-karboxilát és etü-3-(2-amino-anilino)-l-metil-pirazol-4-karboxilát. 6. példa 3- (2-Amino-4-nitro-anilino)-l-metil-pirazol-4-karbonitril előállítása 2,88 g l-metil-3-(2,4-dinitro-anilino)-pirazol-4-karbonitrilt refluxáltatás közben két órán át kevertünk 60 ml 0,88%os ammóniaoldat, 90 ml víz és 60 ml etanol elegy ében, miközben az elegyen lassú áramban hidrogén-szulfid-gázt buborékoltattunk keresztül. Az elegyet lehűtöttük, szűrtük, a maradékot etil-acetát/n-hexán elegyből átkristályosítottuk, így 204 “C-os, cím szerinti terméket kaptunk. 7. példa 4- Metil-l-[3-(2-ammo-4-trifluormetil-anilino)-l-metil-pirazol-4-karbonil]-piperazin előállítása 4,75 g etil-3-(2-amino-4-trifluormetil-anilino)-l-metilpirazol-4-karboxilátot elkevertünk 25 ml N-metil-piperazin és 65 ml anizol elegyében. Ehhez hozzáadtuk 4,2 ml titántetraklorid 20 ml anizollal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 30 percig kevertük nitrogénatmoszférában 65 °C-on. Hozzáadtuk 25 ml izopropanol és 25 ml, 0,88%-os ammóniaoldat keverékét, majd a kevert elegyet lehűtöttük 25 °C- ra. A csapadékot leszűrtük, majd etil-acetáttal mostuk. Az egyesített szűrleteket háromszor mostuk vízzel, majd magnézium-szulfát felett szárítottuk, az oldószert lehajtottuk, és a maradékot acetonitrilből átkristályosítottuk. így 170 °C-os olvadáspontú, cím szerinti terméket kaptunk. Más, ilyen típusú vegyületeket is előállítottunk in situ, majd azokat a 13. példa szerinti eljárással gyűrűzárási reakciónak vetettük alá. 8. példa 4-Amino-7-klór-2,10-dihidro-2-metil-pirazolo[3,4-b]-[ 1,5]-benzodiazepin előállítása 16 g l-metil-3-(4-klór-2-nitro-anilino)-pirazol-4-karbonitril 500 ml etanollal készült oldatához keverés közben hozzáadtuk 33,1 g vízmentes ón(II)-klorid 176 ml tömény sósavval készült oldatát. Az elegyet 2 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtöttük, szűrtük, végül 1 liter denaturált szeszből átkristályosítottuk. így 260 °C-nál magasabb olvadáspontú, cím szerinti terméket kaptunk hidrokloridsó formájában. 2,0 g hidrokloridsót megosztottunk híg ammóniaoldat és kloroform között. A szerves fázist vízzel mostuk, magnézium-szulfáttal szárítottuk, bepároltuk, a maradékot kloroform/n-hexán elegyből átkristályosítottuk, így 240 °C-os olvadáspontú, cím szerinti terméket kaptunk szabad bázis formájában. Hasonló módon állítottuk elő az alább felsorolt és a 15. példában hidrokloridokként további tisztítás nélkül felhasznált vegyületeket: 4-amino-2,10-dihidro-7-jód-2-metil-pirazolo[3,4-b] [1.5] -benzodiazepin, 4-amino-8-klór-2,10-dihidro-2-metil-pirazolo[3,4-b] [1.5] -benzodiazepin, 4-amino-7,8-diklór-2,10-dihidro-2-metil-pirazolo [3,4-b]-[l,5]benzodiazepin, 4-amino-7-bróm-2,10-dihidro-2-metil-pirazolo[3,4-b] [1.5] -benzodiazepin, 4-amino-2,10-dihidro-7-trifluormetil-2-metil-pirazolo[3,4-b][l,5]benzodiazepin, 4-amino-7-klór-2-etil-2,10-dihidro-pirazolo[3,4-b] [1.5] benziodiazepin, 4-amino-7-klór-2,10-dihidro-2-(2-metil-1 -propil)-pirazolo[3,4-b][ 1,5]benzodiazepin, 4-amino-7-klór-2-ciklopentil-2,10-dihidro-pirazolo[3,4-b][l,5]benzodiazepin, 4-amino-7-fluor-2,10-dihidro-2-metil-pirazolo [3,4-b][l,5]benzodiazepin és 4-amino-6-klór-2,10-dihidro-2-metil-pirazolo [3,4-b][l ,5]benzodiazepin. 9. példa 4-Amino-2,10-dihidro-2-metil-7-nitro-pirazoIo[3,4-b][l ,5]benzodiazepin—hidroklorid előállítása 250 mg 3-(2-amino-4-nitro-anilino)-l-metil-pirazol-4- karbonitrilt 20 órán keresztül forraltunk visszafolyató hűtő alatt 10 ml izopropanollal és 1 ml tömény sósavval együtt. Az oldatot ezután csökkentett nyomáson bepároltuk, a maradékot denaturált szeszből átkristályosítottuk, így 260 °C- nál magasabb olvadáspontú, cím szerinti terméket kaptunk. 10. példa 7-Fluor-2-metil-2,4,5,10-tetrahidro-pirazolo[3,4-b][l ,5]benzodiazepin-4-on előállítása Nátrium-metil-szulfinil-metanid-oldatot állítottunk elő oly módon, hogy 50%-os olajdiszperzió formájában 1,5 g nátrium-hidridet 65 °C-on, a gázfejlődés megszűnéséig 15 ml, száraz dimetil-szulfoxidban kevertünk. Ehhez hozzácsepegtettük 2,7 g etil-3-(2-amino-4-fluor-anilino)-l-metilpirazol-4-karboxilát 5 ml száraz dimetil-szulfoxiddal készített oldatát, majd a reakcióelegyet 20 percig kevertük 65 °C-on. Ezt követően az elegyet fölös mennyiségű jeges vízre öntöttük, szűrtük, szárítottuk, majd kloroform/hexán elegyből átkristályosítottuk, így 264 °C-os olvadáspontú, cím szerinti terméket kaptunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
