182213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazolo-benzodiazepin-vegyületek előállítására
7 182213 8 Sorszám A vegyület szubsztituensei Példaszám ED . mm R1 R« R7 R» hypotermia aktivitáscsökkenés í. 7-F —c2h5 H —ch3 13 6,0 1,6 2. 7-F —CH,-ch3 —ch3 13 25 25 3. 7-C1 —ch3 H —ch3 13 és 16 0,8 0,8 4. 8-F-ch3 H —ch3 13 1,6 6,0 5. 7,8-DiF-ch3 H-ch3 13 25 12,5 6. 7-F CHj(CH2)2— H —ch3 13 25 100 7. 7-F (CH3)2CH— H —ch3 13 50 25 8. 7-F c6h13— H —ch3 13 100 50 9. H-ch3 H —ch3 13 50 25 10. 7-F —ch3 H —ch3 14 12,5 25 11. 7-J-ch3 H —ch3 15 50 50 12. 8-C1 —CH3 H —ch3 15 100 25 13. 7,8-diCl —ch3 H —ch3 15 25 1,6 14. 7-Br —ch3 H —ch3 15 12,5 1,6 15. 7-CF3 —ch3 H —ch3 15 50 25 16. 7-C1-C2Hs H —ch3 15 50 25 17. 7-C1 (CH3)2-CH CH2—H-ch3 15 50 25 18. 7-C1 C-pentil-H —ch3 15 50 25 19. 7-F —ch3 H H 15 200 200 20. 6-C1 —ch3 H —ch3 15 25 50 21. 7-C1-ch3 H-ch3 16 0,8 0,8 22. 7-F-ch3 H C-propil-17 50 25 23. 7-F-ch3 H benzil-17 50 25 A találmány szerinti vegyületek széles dózistartományban hatásosak, és a beadott aktuális dózisuk mindenkor az alkalmazott egyedi vegyülettől, a kezelt állapottól, valamint a kezelt emlős fajtájától és méretétől függ. Mindazonáltal a szükséges dózis általában a napi 0,5—50 mg/kg tartományba esik. Például egy felnőtt ember kezelésekor napi 5— 500 mg-os dózis alkalmazható. A legkiemelkedőbb hatású vegyületek adatait az I. táblázatban ismertetjük. A táblázatban szereplő szubsztituensek a II általános képletű vegyületekre vonatkoznak. R2, R3 jelentése minden esetben hidrogénatom. Megjegyzések az I. táblázat adataihoz: A kísérletekhez 150—250 g súlyú hím Wistar-patkányokat használtunk, egyenként vagy párosával. A vegyületeket ill. a megfelelő kontroli-oldatokat 5 ml/kg térfogatban adagoltuk, orálisan. Az egyedenkénti dózist 60 perccel a teszt indítása előtt adagoltuk. A fentieken túlmenően a kiemelt 7-fluor-2-metil-4-(4- metil-l-piperazinil)-2,10-dihidro-pirazolo(3,4-b)(l,5)benzodiazepinnel részletes vizsgálatokat végeztünk. Megállapítottuk, hogy a vegyület 5 mg/kg koncentrációban szignifikáns „anti-konfliktus”-aktivitást mutat, és mint ilyen antianxiolitikumként használható. Ezzel szemben ez összehasonlító tesztekben például az ismert szerkezetű 7-fluor-2-metil-10- (4-metil-l-piperazinil)-4H-tieno(2,3b) (1,5) diazepin nem mutat szignifikáns anxiolitikus hatást 5 mg/kg dózisban. A találmány szerinti vegyületeket általában orálisan vagy injekció útján adagoljuk, és erre a célra a vegyületeket általában gyógyászati készítményekké alakítjuk. Az ilyen készítmények, amelyek legalább egy hatóanyagot tartalmaznak, a gyógyszergyártás hagyományos eljárásai szerint állíthatók elő. Ennek megfelelően a találmány eljárást biztosít olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként valamely I általános képletű vegyületet vagy annak 35 savaddíciós sóját tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt. A találmány szerinti készítmények előállításakor a hatóanyagot általában összekeverjük vagy hígítjuk a hordozóanyaggal, vagy a hatóanyagot valamilyen 35 hordozóba ágyazzuk, mely hordozó lehet például kapszula, tasak, papír vagy más tároló. Ha a hordozóanyag hígítóként szolgál, akkor az lehet szilárd, fél-szilárd vagy folyékony anyag, amely a hatóanyag számára hordozóként, segédanyagként vagy közegként szolgál. Megfelelő hordozóanya- 40 gok például a következők: laktóz, dextróz, szacharóz, szóróit, mannit, keményítők, arab mézga, kalcium-foszfát, alginátok, tragant, zselatin, szirup, metil-cellulóz, metil- és propil-hidroxi-benzoát, talkum, magnézium-sztearát és ásványi olaj. A találmány szerinti készítmények kívánt esetben olyan 45 formákban állíthatók elő, amelyek a kezelt egyednek való beadás után biztosítják a hatóanyag gyors, időben elnyújtott vagy késleltetett felszabadulását. Az adagolás módjától függően az ismertetett készítmények kikészíthetők orális adagolásra szánt tabletták, kap- 50 szulák vagy szuszpenziók, parenterális adagolásra szánt injektálható oldatok, valamint végbélkúpok formájában. A készítményeket előnyösen dózisegységek formájában állítjuk elő, melyek általában 1—200 mg, előnyösen 5—100 mg hatóanyagot tartalmaznak. 55 Az alábbiakban példákkal mutatjuk be a találmányt. 1. példa 60 Etil-3-(4-fluor-2-nitro-anilino)-1 -metil-pirazol--4-karboxilát előállítására Etil-3-amino-l-metil-pirazol-4-karboxilát [Helv. Chim. Acta, 42,349 (1959)] 250 ml tetrahidrofuránnal készült olda- 65 tát -10 °C-on nitrogénatmoszférában kevertük. Ehhez -10 4
