182213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazolo-benzodiazepin-vegyületek előállítására
5 182213 6 dául etanolban feloldjuk, majd hozzáadjuk az R9 X általános képletű reagenst. A reakcióelegyet valamely bázis jelenlétében visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az X csoport egy megfelelő reaktív atom, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy valamilyen reaktív csoport, például tozil- vagy mezilcsoport lehet. Az ismertetett folyamatokkal előállított I általános képletű vegyületek önmagukban elkülöníthetők, de a hagyományos eljárásokkal átalakíthatok a megfelelő savaddíciós sókká is. A III általános képletű amidok (Q jelentése—OH) úgy állíthatók elő, hogy valamely V általános képletű aminoésztert — amelynek képletében R1, R2, R3, R4, R® és R7 jelentése megegyezik az előzőkben megadottakkal, míg R12 jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport — megfelelő oldószerben, például dimetil-szulfoxidban gyűrűzárási reakciónak vetünk alá. Ehhez a reakcióhoz például nátriummetil-szulfinil-metanidot használunk. Egy másik, oltalmi igényünkbe nem tartozó megoldás szerint a III általános képletű vegyületek (Q jelentése—OH) úgy állíthatók elő, hogy valamely VI általános képletű aminosavat — amelynek képletében a szubsztituensek jelentése megegyezik a már megadottakkal — például diciklohexilkarbodiimid (DCÇ) használatával valamilyen alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban gyűrűzárási reakciónak vetünk alá. Ezek az aminosavak az V általános képletű észterekből állíthatók elő lúgos hidrolízissel, melyhez például nátrium-hidroxid etanolos oldatát használhatjuk. Az V általános képletű észterek úgy állíthatók elő, hogy valamely XII általános képletű pirazol-vegyületet — amelynek képletében R®, R7 és R12 jelentése megegyezik az előzőkben megadottakkal — valamilyen oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban lévő bázis, például nátrium-hidrid vagy tetrahidrofuránban lévő nbutil-litiüm vagy dimetil-szulfoxidban lévő kálium-karbonát jelenlétében, vagy egy kétfázisú rendszerben valamely tetraalkil-ammóniumsó jelenlétében, valamely XIII általános képletű orto-halogén-nitro-benzollal — amelynek képletében R1, R2, R3 és R4 jelentése megegyezik az előzőkben megadottakkal, míg Z jelentése halogénatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatom — kondenzáltatunk, majd az így kapott XIV általános képletű nitroésztert — amelynek képletében a szubsztituensek jelentése megegyezik az előzőkben megadottakkal — katalitikus redukcióval, melyhez például hidrogént és palládiumot alkalmazhatunk, vagy kémiai redukcióval, melyhez például ón(II)-kloridot és vizes etanolban lévő hidrogén-kloridot vagy ammónium-poliszülfidot használhatunk, V általános képletű aminoészterré alakítjuk. A III általános képletű amidinek (Q jelentése—NH2) az előbbi eljáráshoz hasonlóan úgy állíthatók elő, hogy valamely XV általános képletű pirazolt — amelynek képletében R® és R7 jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal — egy a fentiekben már ismertetett orto-halogén-nitrobenzollal kondenzáltatunk, majd a kapott terméket szimultán redukcióval és gyűrűzárással — melyhez például ón(II)kloridot és vizes etanolban lévő hidrogén-kloridot használunk —, vagy egy másik megoldás szerint hidrogénnel és palládiummal vagy ammónium-poliszulfiddal végzett redukcióval és egy ezt követő, savval katalizált gyűrűzárással III általános képletű amidinné alakítjuk. A fent ismertetett folyamatokban kiindulási vegyületként használt pirazol-vegyületek vagy ismert vegyületek — lásd J. Am. Chem. Soc., 78, 784 (1956); Helv. Chim Acta, 41, 1052 (1958); Helv. Chim. Acta, 42, 349 és 763 (1959); 1 106 330 sz. NSZK-beli szabadalmi leírás; és 884 851 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás —, vagy ismert vegyületekből hagyományos eljárásokkal állíthatók elő. Az ortohalogén-nitro-benzolok vagy kereskedelemben kapható vegyületek, vagy kereskedelmi forgalomban lévő anyagokból egyszerűen előállíthatok. A III általános képlet tio-amidok (Q jelentése—SH) úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő amid valamilyen vízmentes bázikus oldószerrel, például piridinnel készült oldatát foszfor-pentaszulfiddal kezeljük. Ehhez hasonlóképp, az amidok átalakíthatok imino-tio-éterekké, iminoéterekké vagy imino-halogenidekké, valamint egyéb, aktív Q csoportokat tartalmazó származékokká. Ez az átalakítás hagyományos reagensekkel — például egy imino-klorid esetében foszforpentakloriddal — való kezeléssel végezhető el. A III általános képletű vegyületek is új vegyületek, és a találmány szempontjából különösen azon képviselőik fontosak, amelyek képletében Q jelentése hidroxil-, tiol- vagy aminocsoport. A b) eljárásban a IV általános képletű vegyületek is újak. Előállításuk in situ és elkülönítés nélkül történik oly módon, hogy valamely V általános képletű vegyületet 30—120 °C- on, például 100 °C-on, megfelelő oldószerben, például anizolban, valamint katalizátorként titán-tetraklorid használatával valamely R5H általános képletű aminnal reagáltatunk. A IV általános képletű vegyületek előállíthatok hagyományos eljárásokkal is az V vagy VI általános képletű vegyületekből. A találmány szerinti vegyületek előállítását az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be, amelyen több út látható a 4-(4-alkil-lpiperazinil)-2,10-dihidro-pirazolo (3,4-b)-(l,5)benzodiazepin-származékok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a jól ismert vizsgálatok tanúsága szerint hatással vannak a központi idegrendszerre. Például egereken végzett viselkedési vizsgálatok során megfigyeltük, hogy az alábbiakban példákban is bemutatott, találmány szerinti vegyületek 12,5 mg/kg-tól2Ö0 mg/kg orális dózistartományban normálisnál alacsonyabb testhőmérsékletet (hipotermiát) és aktivitáscsökkenést idéznek elő. Vizsgáltuk a találmány szerinti vegyületek előnyös képviselőit is. Ezen vizsgálatok során a Psychopharmacologia, 45,151—155 (1975) szakirodalmi helyen ismertetettekhez hasonló módon, helyileg injektált dopaminnal viselkedési szuperérzékenységet idéztünk elő, és vizsgáltuk a vegyületek tartós adagolásával elért hatást. A vizsgálatokban megfigyelt aktivitásprofil bizonyos vizsgálatokban, így a katalepszia előidézésében tapasztalt hatástalansággal együttesen azt jelzi, hogy ezek a vegyületek a központi idegrendszer viszonylatában jó hatást fejtenek ki, és nem idéznek elő nemkívánatos mellékhatásokat. Már régen felismerték, hogy a hagyományos, központi idegrendszeri gyógyszerek nemkívánatos jellemzőkkel rendelkezhetnek, így ezen mellékhatások potenciális hiánya a találmány szerinti vegyületek haladójellegét támasztja alá. Ezen túlmenően, a találmány szerinti vegyületek előre nem várt nyugtató hatással rendelkeznek. A vegyületek ezen hatása a Neuropharmacology, 18, 689—695 (1979) szakirodalmi helyen ismertetett vizsgálattal mutatható ki. így az I általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik hatásos, központilag ható, neuroleptikus, nyugtató, görcsoldó, csillapító és hányás elleni tulajdonságokkal rendelkező vegyületek. Ezen tulajdonságaik, valamint az ehhez társuló kis mérgezőképességük hasznossá teszi e vegyületeket heves izgalmi állapotok és bizonyos fajta pszichés állapotok, így például a skizofrénia és az akut mánia kezelésében. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
