182213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazolo-benzodiazepin-vegyületek előállítására
3 182213 4 (a) R2 jelentése halogénatom, például fluor-, klór-, vagy brómatom, és R1 és R3 jelentése hidrogénatom; (b) R2 és R3 jelentése halogénatom, különösen fluor- vagy klóratom, és R1 jelentése hidrogénatom; (c) R3 jelentése halogénatom, különösen fluoratom és R1 és R2 jelentése hidrogénatom; (d) R6 jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, különösen metil- vagy etiljsoport; (e) R7 jelentése hidrogénatron; (0 R® jelentése metilcsoport. Az előnyös vegyületek specifikus képviselői a következők: 7-brőm:2,1 ó-dihidro-2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)'pirazolo (3,4-bj (1,5) benzodiazepin, 7-klór-2-etil-2,10-dihidro-4-(4-metil-1 -piperazinil)-pirazolo (3,4-b) (1,5) benzodiazepin, 7-klór-2,10-dihidro-2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-pirazolo (3,4-b) (1,5) benzodiazepin, 7,8-diklór-2,10-dihidro-2-metil-4-(4-metil-l -piperazinil)-pirazolo (3,4-b) (1,5) benzodiazepin, 7-fluor-2-etil-2,10-dihidro-4-(4-metil-1 -piperazinil)-pirazolo (3,4-b) (1,5) benzodiazepin, 7- fluor-2,10-dihidro-2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)pirazolo (3,4-b) (1,5) benzodiazepin és 8- fluor-2,10-dihidro-2-metil-4-(4 -metil-1 -piperazinil)pirazolo (3,4-b) (1,5) benzodiazepin. A fenti általános képletek értelmezésében az „1—8 szértatomszámú alkilcsoport” kifejezés 1—8 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot, például metil-, etil-, izopropil-, propil-, butil-, szek-butil-, izobutil -, terc-butil-, pentil- vagy hexilcsoportot jelent. Előnyös alkilcsoport az „1—4 szénatomszámú alkilcsoport”. A „3—7 szénatomszámú cikloalkilcsoport” kifejezés 3—7 szénatomból álló, telített gyűrűt, például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoportot jelent. Ezek közül a 3—5 szénatomos csoportok — a (3—5 szénatomszámú cikloalkil)-(l—4 szénatomszámú alkilcsoport esetén — a piperazingyűrűhöz egy 1—4 szénatom - számú alkilláncon keresztül kapcsolódnak. Mint már említettük, a találmány szerinti vegyületek mind szabad bázis, mind savaddíciós só formában felhasználhatók. A savaddíciós sók előnyösen megfelelő savakkal — például szervetlen savakkal, így sósavval, hidrogén-bromiddal, salétromsavval, kénsavval vagy foszforsawal, tovább í szerves savakkal, így szerves karbonsavakkal, például glikolsawal, maleinsawal, hidroxi-maleinsawal, fumársawal, almasavval, borkősavval, citromsavval, vagy tejsavval, valamint szerves szulfonsavakkal, például metán-szulfonsawa!, etán-szulfosawal, 2-hidroxi-etán-szulfonsawal, toluol-pszulfonsavval vagy naftalén-2-szulfonsawal — alkotott, gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus addíciós sók. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókon kívül a találmány oltalmi köre egyéb sókra is kiterjed. Ilyen sók például a pikrinsav vagy az oxálsav sói, mivel ezek a sók intermedierekként szolgálhatnak a vegyületek tisztításában vagy például más, gyógyászatilag elfogadható sók előállításában. A találmány értelmében az I általános képletű vegyületeket vagy azok savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy (a) valamely R5H általános képletű — ahol R5 jelentése megegyezik az előzőkben megadottakkal — amint valamely III általános képletű — a III általános képletben Q hidroxil-, amino- vagy SH-csoportot jelent, míg R1, R2, R3, R4,R6 és R7 jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal, vagy (b) valamely V általános képletű vegyületet — amelynek képletében R1, R2, R3, R4, R6 és R7 jelentése megegyezik a már megadottakkal, R12 pedig 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent — valamely R5H általános képletű aminnal — ahol a képletben R5 jelentése a fenti — reagáltatunk, majd a kapott IV általános képletű vegyületet — ahol a képletben a szubsztituensek jelentése a fenti — in situ, elkülönítés nélkül gyűrűzárási reakciónak vetjük alá. Az imént ismertetett folyamatok megegyeznek az irodalomban leírt, leggyakrabban alkalmazott folyamatokkal (lásd a standard gyűrűzárási eljárásokat), és a megfelelő csoportok, valamint a megfelelő reakciókörülmények könynyen megválaszthatok. Megemlíthetjük például, hogy az a) eljárásban, ahol Q jelentése hidroxil-, tiol- vagy aminocsoport, amennyiben Q jelentése hidroxil- vagy tiolcsoport, a III általános képletű intermedierek túlnyomórészt amid- és tioamid-formájukban vannak (lásd IX és X képletek), és amennyiben Q jelentése aminocsoport, a III általános képletű intermedierek amino- és imino formájukban (lásd XI képlet) is jelen lehetnek. Amennyiben Q jelentése hidroxilcsoport, és így a III általános képletű vegyület egy amid, akkor az a) eljárást titántetraklorid jelenlétében folytathatjuk le, amely képes az R5H általános képletű aminnal reagálni, mikor is egy fém-aminkomplex képződik. Használhatók továbbá más fém-kloridok, így zirkónium-, hafnium- vagy vanádium-klorid is. A reakciót előnyösen egy savmegkötőszer jelenlétében folytatjuk le. Ilyen savmegkötőszerek a tercier-aminok, például a trietil-amin. Egy másik megoldás szerint a reakciót úgy is lefolytathatjuk, hogy savmegkötőszerként az R5H általános képletű amin feleslegét használjuk. Reakcióközegként alkalmas szerves oldószert, például toluolt vagy klór-benzolt használhatunk. Úgy találtuk, hogy különösen előnyös, ha — legalább az oldószerelegy egyik komponenseként - anizolt használunk, minthogy ez az oldószer a titán-tetrakloriddal képes egy oldható komplex képzésére. A reakció lefolytatásakor kívánt esetben magasabb hőmérsékletet — például 200 °C-ig terjedőt — is alkalmazhatunk. A reakció kivitelezése szempontjából előnyös azonban a 100 és 150 °C közötti hőmérséklettartomány. AIII általános képletű amidinek (Q jelentése NH2) lehetnek só, például hidroklorid formában, melyek hasonlóképp reagáltathatók az R5H általános képletű aminokkal. A reakcióhoz adott esetben oldószerként például anizolt, dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot, továbbá adott esetben katalizátorként például titán-tetrakloridot használunk, és a reakciót 100—150 °C-on folytatjuk le. Egy másik megoldás szerint az amidint lúgos hidrolízissel átalakíthatjuk a megfelelő, III általános képletű amiddá (Q jelentése—OH). AIII általános képletű tio-amidok (Q jelentése—SH) általában sokkal aktívabbak az R5H általános képletű aminnal szemben, és ezek általában a titán-tetraklorid jelenléte nélkül is — egyébként ugyanazt a reakcióhőmérsékletet és oldószert alkalmazva — reakcióba vihetők. A b) eljárásban a IV általános képletű vegyületek gyűrűzárását például a katalizátort és azt oldószert illetően ugyanolyan körülmények között hajthatjuk végre, mint az a) eljárást. A reakcióhőmérséklet előnyösen 150—200 °C. A IV általános képletű vegyületeket célszerűen in situ állítjuk elő elkülönítés nélkül. Amennyiben az a) vagy b) eljárásban olyan vegyületet állítunk elő, amelynek képletében R9 jelentése hidrogénatom, akkor a kapott terméket továbbreagáltathatjuk, hogy így más, találmány szerinti vegyületet kapjunk. E reakció során a vegyületet alkalmas, inert, poláris oldószerben, pél5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
