182204. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dekahidrokinolinol-származékok előállítására
7 8 R1 Az I általános képletben Az —OCO—NHR‘ n X Ar oldallánc térállása [mg/kg] hidrogén 2 0 2-naftil axiális 50 hidrogén 3 S 4-fluor-fenil axiális 100 hidrogén 3 0 4-fluor-fenil ekvatoriális 45 4-bróm-fenil 3 0 4-fluor-fenil ekvatoriális 120 3-klór-4-metil-fenil 3 0 4-fluor-fenil ekvatoriális 30 lidokain 35 A vegyületek egyetlen, 100 mg/kg-os intragasztrikus úton a 2 táblázatban foglaltuk össze. Az eredményeket a vizsgált beadott dózisával elvégeztünk egy másik összehasonlító ki- dózisnál az aritmiás hatással szembeni védőhatás százalékasérletet több, a 3 882 129 sz. USA-beli szabadalmi leírás ként adtuk meg. oltalmi körébe tartozó vegyülettel. A kapott eredményeket 2. táblázat » Az I általános képletben Az OCO—NHR1 oldallánc térállása Védőhatás n X Ar i%] hidrogén 3 0 4-fluor-fenil axiális 35 metil 3 0 4-fluor-fenil axiális 35 etil 3 0 4-fluor-fenil axiális 30 n-propil 3 0 4-fluor-fenil axiális 0 4-bróm-fenil 3 0 4-fluor-fenil axiális 0 hidrogén 3 0 4-fluor-fenil ekvatoriális 35 Az eredmények világosan mutatják, hogy a karbonilcsoport éter-oxid-csoporttal való helyettesítése a dekahidrokinolin-gyűrü 1-es helyzetében jelentősen növeli a megfelelő 35 származékok antiaritmiás hatását, ha azokat intragasztrikus úton adagoljuk. Habár ebben a kísérletben a találmány szerinti vegyületek többsége 30 perccel az adagolás után a lidokainnál kisebb 40 aktivitást mutat, az tény, hogy hatásuk időtartama jóval hosszabb. A 3. táblázatban összefoglaltuk a 75 mg/kg A vegyülettel és 75 mg/kg lidokainnal kapott eredményeket. A vizsgálatot egereken végeztük intragasztrikus adagolási móddal. 45 3. táblázat Adagolás után eltelt idő [perc] Védőhatás [%] A vegyület Lidokain 30 80 95 60 65 65 120 60 25 180 45 — 240 30 — B) Antiadrenergikus és nyugtató tulajdonságok 60 Az A vegyülettel végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy egereknek intragasztrikus úton beadott, 50 mg/kg-os dózis, melyet 30 perccel a 3 mg/kg epínefrin intravénás injektálása előtt adtunk be, nem nyújtott védelmet e katekolamin toxikus hatásai ellen. 65 Az A vegyület intragasztrikus, 50 mg/kg-os dózisa egereken ugyanígy nem idézett elő depressziót a spontán mozgásképességben 30 perc elteltével. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az A vegyület antiaritmikus dózisban sem nyugtató, sem antiadrenergikus hatással nem rendelkezik. C) Helyi érzéstelenítő tulajdonságok A vegyületek ezen tulajdonságait a Chavce és Lobsteinféle módszerrel vizsgáltuk tengerimalacokon. A vizsgálat abból állt, hogy a vizsgálandó vegyület oldatának egy cseppjét az állatok szemébe csepegtettük, majd a becseppentés után különböző időkben megvizsgáltuk, hogy a szaruhártya érintésére a szemhéj lezáródik-e vagy nem. Ezzel a módszerrel a beadott vegyület dózisa, valamint a beadás után eltelt idő függvényében meghatároztuk a helyileg érzéstelenített állatok százalékát. Azt tapasztaltuk, hogy az A vegyület 0,1%-os koncentrációjú oldata a beadás után 5 perccel az állatok 58%-ára volt helyi érzéstelenítő hatással, míg a lidokain azonos koncentrációjú oldata 5 perccel a beadás után a tengerimalacoknak csupán 26%-ára fejtett ki helyi érzéstelenítő hatást. Továbbá a lidokain 0,5%-os oldata 15 perccel a beadás után csupán az állatok 35%-ára volt védőhatással, míg az A vegyület azonos dózisa még 30 perccel a beadás után is ugyanezt a 35%-os védőhatást biztosította a tengerimalacoknak. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az A vegyület helyi érzéstelenítőszerként sokkal hatásosabb a lidokainnál, valamint hatásának időtartamában is felülmúlja azt. 4
