182204. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dekahidrokinolinol-származékok előállítására
5 182204 6 hogy hatásmechanizmusa nem az antiadrenergikus tulajdonságokból ered, továbbá a szívizomösszehúzódással szemben sem depresszív szer. Továbbá még toxikus dózisokban sem idéz elő aritmiát, minthogy elaltatott kutyákban folyamatos vénás perfúzió esetén az aritmiát előidéző dózis 80,6 ±6,9 mg/kg, a letális dózis pedig 84,1 ±7,1 mg/kg. Végül megemlítjük, hogy az A vegyület egereken vizsgálva nem okoz mentális és idegrendszeri károsodást, minthogy nem módosítja az egerek motorikus aktivitását. Ezen különböző tulajdonságok fényében a találmány szerinti vegyületek, különösen az A vegyület értékes és potenciálisan hasznos anyagok a különböző eredetű arítmiák, például az aurikuláris, különösen a paraszimpatikus eredetű fibrillálás kezelésében., A találmány szerinti vegyületek ezen kívül előnyösen használhatók fel például infarktus utáni arítmiák kezelésében. Ez kétségtelenül értékessé teszi e vegyületeket a szívizominfarktust követő, ventrikuláris fibrillálás következtében fellépő hirtelen elhalálozás megelőzésében. Az infarktus után fellépő arítmiák kezelésében használt leghatásosabb szerek közül talán a legszélesebb körben a lidokaint használják. Azonban a lidokain antiaritmiás szerként csak vénás úton használható, minthogy emberekben a plazmatikus felezési ideje nagyon rövid, körülbelül a 15 perces tartományba esik. Jóllehet ennek következtében ezzel a termékkel igen nehéz túllépni a toxikus dózist, az tény, hogy semmiképp sem könnyű a plazmaszint stabilizálása céljából e vegyület perfúziós sebességét szabályozni. A találmány szerinti vegyületek nem rendelkeznek ezzel a hátránnyal, minthogy a lidokainnal ellentétben orális úton is hatékonyak, valamint hatásuk időtartama is hosszabb. Ez a kettős előny farmakológiai téren jelentős haladást jelent a lidokainhoz képest. A találmány szerinti antiaritmiás szer plazmaszintje egy bizonyos időtartamra sokkal könynyebben stabilizálható, valamint lehetővé válik az ambulanciás kezelés, ami elkerülhetővé teszi a kezelt személy kórházba szállítását. A találmány szerinti vegyületek farmakológiai vizsgálatai- 5 nak eredményeit az alábbiakban ismertetjük: A) Antiaritmiás tulajdonságok Ezen tulajdonságok kimutatására a Lawson-féle vizsgála- 10 tot alkalmaztuk [J. Pharmac. Exp. Therap., 160 (1), 22—31 (1968)]. A vizsgálatokban az aritmiát a lélegzés leállásáig végzett kloroform inhalálással idéztük elő. A vizsgálandó vegyület minden egyes dózisát 10 tagú, 15 körülbelül 20 g súlyú nőstény egerekből álló csoportokon vizsgáltuk. A vizsgálat előtt az egereket 18 órán át koplaltattuk. Kontrollként egy 10 állatból álló csoportot használtunk. A vizsgálandó vegyületeket először intragasztrikus úton 20 adagoltuk, kivéve a kontrollokat, amelyek csak a szóban forgó vegyülettel alkalmazott oldószert kapták meg. 30 perccel később az állatokat ház alakú, magas koncentrációban kloroformot tartalmazó tartály alá helyeztük. A magas kloroform-koncentrációt erősen átitatott párnával biztosítot- 25 tűk. Az állatokat megfulladásuk után (körülbelül 2 perc elteltével) távolítottuk el, mellkasukat gyorsan felnyitottuk, és megfigyeltük a ventrikuláris ritmust. Ezt követően meghatároztuk a vizsgált vegyület azon dózisát, amely 50%-ban megvédte az állatokat a ventrikuláris 30 fibrillálás ellen. A kapott dózisértékeket ADS0-ként, mg/kg egységben az alábbi 1. táblázatban foglaltuk össze. Az I általános képletű vegyületeket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, nevezetesen hidrokloridjaik formájában használtuk, és az összehasonlítás alapjául a lidokain szolgált. 1. táblázat Az I általános képletben Az—OCO-NHR1 oldallánc térállása n X Ar [mg/kg] hidrogén 3 0 4-fluor-fenil axiális 45 metil 3 0 4-fluor-fenil axiális 55 etil 3 0 4-fluor-fenil axiális 50 n-propil 3 0 4-fluor-fenil axiális 80 n-butil 3 0 4-fluor-fenil axiális 50 fenil 3 0 4-fluor-fenil axiális 100 4-bróm-fenil 3-klór-4-metil 3 0 4-fluor-fenil axiális 150-fenil 3 0 4-fluor-fenil axiális 100 hidrogén 3 0 fenil axiális 100 hidrogén 3 0 4-bróm-feníI axiális 65 hidrogén 3 0 4-klór-fenil axiális 100 hidrogén 3 0 4-metil-fenil axiális 100 hidrogén 3 0 4-metoxi-fenil axiális 100 hidrogén 3 0 4-acetil-fenil axiális 100 hidrogén 3 0 4-ciano-fenil axiális 30 hidrogén 3 0 2-metoxi-4-acetil-fenil axiális 100 4-bróm-fenil 3 0 2-metoxi-4-acetil-fenil axiális 100 hidrogén 3 0 1-naftil axiális 100 hidrogén 3 0 2-naftil axiális 100 hidrogén 2 0 4-fluor-fenil axiális 100 hidrogén 2 0 4-bróm-fenil axiális 90 hidrogén 2 0 2,6-diklór-feni' axiális 50 hidrogén 2 0 2-metoxi-fenil axiális 75 hidrogén 2 0 1-naftil axiális 75 3
