182204. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dekahidrokinolinol-származékok előállítására
3 182204 4 atom, míg n, X és Ar jelentése megegyezik az I általános képletnél megadottakkal —, ily módon III általános képletü — ahol n, X és Ar jelentése a fenti — N-szubsztituált-4- -hidroxi-rransz-dekahidrokinolint állítunk elő. Ezt a reakciót előnyösen alkoholos (például butanolos) vagy ketonos (például metil-etil-ketonos) közegben és valamilyen savmegkötőszer, előnyösen valamilyen alkálifém-karbonát (például kálium-karbonát, nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát) jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót — amelyet kis mennyiségű kálium-jodiddal gyorsíthatunk — előnyösen az oldószer forráspontján hajtjuk végre. Ezt követően a III általános képletű N-szubsztituált-4- -hidroxj-/raní2-dekahidrokinolint inert szerves oldószerben -^például benzolban, toluolban vagy diklór-metánban — és szobahőmérsékleten valamely IV általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — a IV általános képletben R2 jelentése klóratom vagy fenoxicsoport —, ily módon egy V általános képletű karbonil-oxi-származékot állítunk elő, amelynek képletében n, X, R2 és Árjelentése a fenti. A kapott karbonil-oxi-származékot ezután valamilyen inert oldószerben, előnyösen toluolban, diklór-metánban vagy ezek keverékében, szobahőméisékleten ammóniával vagy valamely VI általános képletű — ahol R1 jelentése a fenti — primer aminnal reagáltatjuk, ily módon megkapjuk az I általános képletű dekahidrokinolinol megfelelő karbaminsavészterét szabad bázis formában. Az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit a szokásos módon állíthatjuk elő, mikoris a szabad bázis formában lévő, I általános képletű vegyületet valamilyen szerves savval, például metán-szulfonsawal, vagy valamilyen szervetlen savval, például sósavval reagáltatjuk. A II általános képletű, halogénezett vegyületeket a Ch. K. Grogan és munkatársai által ismertetett [J. Med. Chem., 8,62 (1965)] vagy más ismert módszer szerint állíthatjuk elő. Ami a kiindulási anyagként használt 4-hidroxi-transzdekahidrokinolint illeti, ez a vegyület ismert, és a 4-oxo-íransz-dekahidrokinolin redukciójával állítható elő például a Bull. Acad. Sei. U. S. S. R., 1599 (1962) szakirodalmi helyen ismertetett módszer szerint. Ezzel a módszerrel a hidroxil-helyzetben axiális vagy ekvatoriális epimerek keverékét kapjuk. Ezeket az epimereket külön-külön, valamint előállításukat és azonosításukat M. Prost és munkatársai ismertetik a Eur. J. Med. Chem., 11 (4), 337—342 (1976) szakirodalmi helyen. így tehát az I általános képletű vegyületek előállításakor a 4-hidroxi-íraníz-dekahidrokinolin axiális vagy ekvatoriális epimetjéből kiindulva bármelyik, ezeknek megfelelő I általános képletű származékot előállíthatjuk. A szóban forgó folyamat végrehajtható a 4-hidroxi-frwttz-dekahidrokinolin axiális és ekvatoriális epimeijeinek keverékével is, mely keverék például a 4-oxo-/ransz-dekahidrokinolin redukálásával állítható elő. Ily módon az I általános képletű vegyületek az axiális és ekvatoriális epimerek elegyeiként állíthatók elő. A fent ismertetett I általános képletű vegyületek szerkezetéhez hasonló kémiai szerkezettel rendelkező és antiaritmiás tulajdonságokkal rendelkező vegyületek már ismertek, és ismertetésük a 3 882 129 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban található meg. Ezekre a vegyületekre a dekahidrokinolin-gyűrű 1-es helyzetében elhelyezkedő 4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butil oldallánc jellemző. Mindazonáltal a szóban forgó dekahidrokinolin-származékok antiaritmiás tulajdonságai csak vénás adagolás esetén mutathatók ki. Valóban azt tapasztalták, hogy ezeknek a vegyületeknek az antiaritmiás tulajdonságai orális adagolás esetén nagyon gyengék, így ilyen adagolási mód mellett antiaritmiás szerekként teljesen értéktelenek. Ezen túlmenően a szóban forgó amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett antiaritmiás származékok egyrészt erőteljes antiadrenergikus hatásuk révén valószínűleg jelentősen csökkentik az artériás nyomást, másrészt a szívizom összehúzódására kifejtett depresszív hatásuk révén csökkentik a szív teljesítményét. Végül megemlítjük, hogy ezek a vegyületek a központi idegrendszerre depressziós hatást fejtenek ki, és ezáltal nyugtatószerekként is hatnak. így tehát a nemkívánatos mellékhatások, valamint a kezelt személyek szigorú ellenőrzésének és megfigyelésének kívánalma korlátozza e vegyületek felhasználását. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a szóban forgó 4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butil oldallánc kismértékű módosításával — azaz a karbonilcsoportnak egy éter-oxid-csoportra való kicserélésével—olyan új dekahidrokinolinol-származékokat kapunk, amelyek jelentős helyi érzéstelenítő hatással rendelkeznek, ami szívvel kapcsolatos elektrofiziológiás átalakulásokhoz és értékes antiaritmiás hatásokhoz vezet. Ezek az antiaritmiás hatások abból következnek, hogy a találmány szerinti vegyületek teljesen más hatásmechanizmussal rendelkeznek, mint az említett USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett származékok. Továbbá a farmakológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a találmány szerinti vegyületek orálisan adagolva sokkal hatásosabbak a fent említett USA-beli leírásban ismertetett dekahidrokinolinol-származékoknál. Ezért a találmány szerinti származékok antiaritmiás szerekként való felhasználásának a lehetőségei sokkal szélesebbek, mint a 3 882 129 sz. USA-beli szabadalmi leírásban szereplő származékoké. így lehetővé válik a találmány szerinti vegyületek felhasználására például ambulanciás kezelésben, ahol az eddig ismert származékok nem vagy csak igen kis értékkel, illetve hatással rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül a következők rendelkeznek a legjobb antiaritmiás tulajdonságokkal: a 4-karbamoil-oxi-1 -[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-transzdekahidrokinolin (axiális forma), melyre a továbbiakban „A vegyület”-ként hivatkozunk, valamint a 4-[(-klór-4-metil-fenil)-karbamoil-oxi]-1 -[3-(4-fluor-fenoxi)-propil]-íransz-dekahidrokinolin (ekvatoriális forma). Ezek a származékok lehetnek szabad bázis vagy valamilyen gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só — például hidroklorid vagy metánszulfonát — formában. Az A vegyülettel végzett farmakológiai vizsgálatok azt mutatták, hogy ez a vegyület a különböző eredetű aritmiák kezeléséhez szükséges tulajdonságok teljes skálájával rendelkezik. így azt tapasztaltuk, hogy az A vegyület jelentős antiaritmiás hatással rendelkezik a kísérletileg előidézett, különböző típusú szív aritmiákkal szemben mind aurikuláris, mind ventrikuláris szinten. Például az A vegyület kutyának intravénás úton adagolva már 1—2,5 mg/kg dózisban is hatásos az epinefrinnel, bárium-kloriddal vagy ouabainnal előidézett ventrikuláris aritmiákkal szemben. Az A vegyület védelmet nyújt még a kloroform vagy kalcium-klorid által előidézett ventrikuláris fibrillálás, valamint az acetil-kolin által előidézett aurikuláris fibrillálás ellen is. Ezen túlmenően az A vegyület nem hipotenzív szer, mint5 10 15 20 25 30 35 40 4:5 50 55 60 65 2
