182203. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminosav-származékok előállítására
5 182203 6 2. példa N-(2-Metil-3-merkapto-propionil)-L-1,2,3,4- -tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav előállítása 1,3 g 1 .E) példa szerint előállított vegyületet 2 órán keresztül 8 ml 5 N metanolos ammónia-oldatban tartunk nitrogénlégkörben. Ezután a kapott oldatot szárazra pároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot feloldjuk 10 ml 50%-os vizes metanolban. Az oldatot kis méretű erősen savas Lewatit S 100 ioncserélő oszlopon szűrjük és az eluátumot vákuumban szárazra pároljuk. A kapott gyantaszerű visszamaradó anyagot petroléterrel digeráljuk, amikoris megszilárdul. Vákuumban történő szárítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk 0,85 g mennyiségben. Az elemanalízis a cím szerinti vegyület szerkezetét igazolja. PRM (D20): 7,3 (br.s, 4H), 5,1—4,3 (m, 3H), 3—3,9 (m, 3H), 2,4 (m, 2H), 1,2 (d, 3H) ppm 3. példa N-D-Ciszteinil-L-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav-terc.-butilészter A) N,S-Di-Boc-D-ciszteinil-L-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav-terc.-butilészter előállítása 4,36 g N,S,di-Boc-D-cisztein-N-hidroxi-szukcinimid-észtert [Liebig Ann. Chem. 743, SI (1971) szerint állítjuk elő] és 4,05 g L-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav-terc.-butilészter-tozilátot (1. példa szerint állítjuk elő) feloldunk 60 ml dimetil-formamidban. Az oldathoz hozzáadunk 1,28 ml N-etil-morfolint és a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó gyantaszerű anyagot vízzel digeráljuk és vákuumban szárítjuk. Kitermelés 4,49 g (81%), a kapott anyag szilárd massza, éles olvadásponttal nem rendelkezik. B) D-Ciszteinil-L-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav előállítása 4,4 g 3.A) példa szerint előállított vegyületet 15—20 percen keresztül 5% ditioglikolt tartalmazó 0,2 N sósav-oldatban tartunk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot éterrel digeráljuk. Szilárd terméket kapunk, amely kissé higroszkópos. Kitermelés 1,44 g (56%). Az elemanalízis 3—5% víz jelenléte mellett a cím szerinti vegyületet igazolja. PMR (D20): 7,3 (br.s, 4H), 5,0—4,1 (m, 4H), 3—3,9 (m, 2H), 2,6 (m, 2H) ppm 4. példa N-Acetil-S-benzoil-D-ciszteinil-L-l,2,3,4-tetra-hidro-izokinolin-3-karbonsav előállítása 3,9 g N-acetil-S-benzoil-D-cisztein-4-nitro-fenil-észtert [J. Org. Chem. 27, 3329 (1962) szerint állítjuk elő] a 3.A) példában leírtakkal azonos módon reagáltatunk 4,1 g L-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav-terc.-butilészter-toziláttal és 1,28 ml N-etil-morfolinnal. A nyersterméket kloroformos oldatban szilikagélen való szűréssel tisztítjuk. Kitermelés 3,65 g (73%). A kapott anyag félszilárd massza, vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján egységes, elemanalízise a cím szerinti vegyületet igazolja. A terc.-butilalkoholnak az észtercsoportból való lehasítására a kapott vegyületet 40 percig trifluor-ecetsavban tartjuk, melyet azután ledesztillálunk. A visszamaradó anyagot 50%-os vizes metanolban oldjuk és acetát-aíakban lévő gyengén bázisos ioncserélővel kezeljük, míg a pH-érték 2-ről 3—4 értékre emelkedik. Ezután az ioncserélőt leszűrjük. Az oldószernek vákuumban való ledesztillálása és a kapott anyagnak foszfor-pentoxidon történő szárítása után kemény masszát kapunk, amely porrá alakítható. Kitermelés 2,5 g (81%). Analízis céljából a ciklohexil-ammónium- vagy a diciklohexil-ammóniumsót izopropanolból átkristályosítjuk. A só elemanalízise annak szerkezetét igazolja. PMR (D20): 8—7,2 (m, 9H), 5,0—1,1 (m, 4H), 3—3,9 (m, 2H), 2,7 (m, 2H), 2,0 (s, 3H) ppm 5. példa N-Acetil-D-ciszteinil-L-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav előállítása 1 g 4. példa szerint előállított vegyületet 4 N metanolos ammónia-oldatban oldunk és a reakcióelegyet 2 órán keresztül nitrogénlégkörben tartjuk. A reakcióelegyet a 2. példa szerint dolgozzuk fel. Kitermelés 0,54 g (71%). PMR (D,0): 7,3 (br.s, 4H), 5,0—4,1 (m, 4H), 3—3,9 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,0 (s, 3H) ppm 6. példa (2-Metil-3-acetilmerkapto-propionil)-L--l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav előállítása A) 2-Metil-3-acetilmerkapto-propionsav-2,4,5-triklór-fenilészter előállítása 16,2 g savból, 19,7 g 2,4,5-triklór-fenolból és 22 gdiciklohexil-karbodiimidböl tetrahidrofuránban ismert módon előállítjuk a triklór-fenilésztert. Szűrés után a vegyületet szilikagélen eluálószerként tetrahidrofuránt alkalmazva kromatográfiával tisztítjuk. Kitermelés 29,8 g (79%), olvadáspont 40—41 °C. B) (2-Metil-3-acetilmerkapto-propionil)--L-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav előállítása 1,77 g l,2,3,4-tetrahidro-izokinoiin-3-karbonsavból és 1,05 g tetrametil-guanidinböl 10 ml metanolban nitrogénlégkörben előállítjuk a megfelelő sót. A metanolt vákuumban ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot nitrogénlégkörben feloldjuk 10 ml dimetil-formamidban. A kapott oldathoz hozzáadunk 3,4 g 6. A) példa szerint előállított 2-metil-3-acetilmerkapto-propionsav aktív észtert és 0,1 g 1-hidroxi-benzotriazolt 10 ml dimetil-formamidban és a kapott reakcióelegyet egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az oldószer ledesztillálása után a kapott anyagot az l.E) példában leírtak szerint tisztítjuk és így kapunk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
