182203. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminosav-származékok előállítására
7 182203 1,0 g cím szerinti vegyületet, amely azonos az l.E) példa szerint előállított vegyülettel. PMR (D20): 7,3 (br.s, 4H), 5,1—4,3 (m, 3H), 3—3,9 (m, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,0 (s, 3H), 1,2 (d, 3H) ppm 7. példa (2-Metil-3-nikotinoilmerkapto-propionil)-L-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav előállítása A) Nikotinsav-N-hidroxi-szukcinimid-észter előállítása 30,8 g nikotinsavból, 34,5 g N-hidroxi-szukcinimidből és 55 g diciklohexil-karbodiimidből 800 ml dimetil-formamidban ismert módon előállítjuk a cím szerinti vegyületet. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet vákuumban 1/3 térfogatra pároljuk be, 0 °C hőmérsékletre hűtjük le, szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot 200 ml izopropanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 49,0 g, olvadáspont 137—138 °C. B) (2-Metil-3-nikotinoilmerkapto-propionil-L-1,2,3,4- -tetrahídro-izokinolin-3-karbonsav előállítása 3,3 g 7.A) példa szerint előállított aktív észtert 50 ml dimetil-formamidban 2,8 g N-(2-metil-4-merkapto-propionil)-L-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsawal és 1,28 ml N-etil-morfolinnal reagáltatunk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot híg ecetsavval és vízzel digeráljuk, vákuumban szárítjuk, majd kis mennyiségű izopropanolban vesszük fel. Ciklohexilamin adagolásával előállítjuk a ciklohexilammóniumsót, amelyet tisztítás céljából izopropanolból átkristályosítunk. A szabad vegyületet a só 50%-os vizes metanolos oldatának gyengén savas ioncserélőn történő szűrése útján kapjuk meg. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a visszamaradó anyag szárítása után porszerű gyantát kapunk. Az UV extinkciós görbék és az elemanalízis alapján a vegyület szerkezete a cím szerinti vegyület szerkezetének felel meg. PMR (D20): 8,8—7,3 (m, 8H), 5,1-4,3 (m, 3H), 3—3,9 (m, 3H), 2,4 (m, 2H), 1,2 (d, 3H) ppm 8. példa N-(2-Metil-3-merkapto-propionil)-L-l,2,3,4--tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav előállítása t 17,7 g l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsavat sósavval vagy tionil-kloriddal metanolban ismert módon a metilészter-hidrokloriddá alakítunk. A vegyületet az oldószer ledesztillálása után éterrel történő digerálással izoláljuk. A visszamaradó anyagot az l.D) példában leírtakkal azonos módon 16,2 g 2-metil-3-acetiImerkapto-propionsawal, 12,8 ml N-etil-morfolinnal és 22 g diciklohexil-karbodiimiddel rcagáltatjuk metilén-kloridban. A reakcióelegy feldolgozását szintén az l.D) példa szerint végezzük. A visszamaradó olajos anyagot feloldjuk 150 ml 1:1 arányú dioxán-metanol elegyben. A kapott oldathoz nitrogénlégkörben keverés közben cseppenként hozzáadunk 2 N nátrium-hidroxid-oldatot és a pH-értéket 12,5—13 között tartjuk. Amikor már nem használunk nátrium-hidroxidot, az oldatot 50%-os vizes metanollal kezeljük és az egyesített oldatokat vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot petroléterrel digeráljuk és vákuumban szárítjuk. Kitermelés 7,8 g. A vegyület a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján a 2. példa szerint előállított vegyülettel azonos. PMR (D20): 7,3 (br.s, 4H), 5,1—4,3 (m, 3H), 3—3,9 (m, 3H), 2,4 (m, 2H), 1,2 (d, 3H) ppm 9. példa ß,ß-Ditio-diizobutiril-bisz-L-l,2,3,4-tetrahidro--izokinolin-3-karbonsav előállítása Ezt a vegyületet kétféle módon állítjuk elő: A) 4 g l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav-terc.-butilészter-tozilátot 50 ml dimetil-formamidban 1,28 ml N-etil-morfolin jelenlétében 1,2 g ß,ß-ditio-diizovajsawal [Svensk kern. Tidskr. 55, 170 (1943) szerint állítjuk elő] és 1,1 g diciklohexil-karbodiimiddel reagáltatunk. A reakcióterméket szűrés után vízzel kicsapjuk és szárítjuk. A terc.-butilészter hasítására a terméket 45 percen keresztül trifluor-ecetsawal kezeljük, melyet ezután vákuumban ledesztillálunk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 80 ml metanolban, a kapott oldatot összekeverjük acetát-alakban lévő gyengén savas ioncserélővel és szűrés után vákuumban szárazra pároljuk. Gyantaszerű masszát kapunk, amely hosszú időn keresztül éter/patroléter elegyben való állás után megszilárdul és eldörzsölhető. A kapott anyagot előnyösen alkálifém- vagy ammóniumsóvá alakítjuk, így jobban kezelhető. B) 2 g 2. példa szerint előállított vegyületet feloldunk etanol és 6 pH-értékű nátrium-foszfát puffer elegyében. Az oldathoz keverés közben cseppenként jódot adunk, amíg a sárga szín megmarad, majd tioszulfáttal színtelenítjük, és az etanolt vákuumban ledesztilláljuk. A reakcióelegyet 4 N sósav-oldattal óvatosan 1,5—2 pH-értékre savanyítjuk meg és a cím szerinti vegyületet etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos oldatot kis mennyiségű vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kitermelés 1,77 g. Analízis céljára acetonitrilben előállítjuk a ciklohexilaminsót. Olvadáspont 186—190 °C. Az elemanalízis a cím szerinti vegyület szerkezetét igazolja. PMR (D20): 7,3 (br.s, 4H), 5,1—4,3 (m, 3H), 3—3,9 (m, 3H), 2,4 (m, 2H), 1,2 (d, 3H) ppm 10. példa 3-Merkapto-2-metil-propanoil-1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-karbonsav előállítása 1,63 g 2-metil-3-acetilmerkapto-propionsavat és 2,3 g l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-karbonsav-metilészter-hidrokloridot [Bér. 61, 2377 (1928) szerint állítjuk elő) nitrogénlégkörben feloldunk 20 ml dimetil-acetamidban. Az oldathoz hozzáadunk egymás után 1,35 g 1-hidroxi-benzotriazolt, 1,28 ml N-etil-morfolint és 2,2 g diciklohexil-karbodiimidet és a reakcióelegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük és a szűrletből az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk 30 ml metanolban. Keverés közben nitrogénlégkörben hozzácsepegtetünk 10 ml 4 N nátrium-hidroxid-oldatot és az adagolás befejezése után 10 perccel hozzá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
