182203. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminosav-származékok előállítására
5 182203 6 ségesebb és nagyobb biológiai aktivitású vegyületek állíthatók elő, amelyeknek abszolút konfigurációja még nem ismert. Az erős hatású és különösen lassan ható vegyületeket a gyakorlatban alkalmazhatjuk sztereoizomer keverékeik alakjában is. A találmány szerinti vegyületek naponta l-20mg/kg mennyiségben perorálisan adagolva csökkentik hipertóniás patkányok és kutyák vérnyomását és embereknél is hatásosak a megadott adagolásban. Állatkísérletek alapján az adag károsodás nélkül emelhető. Az új vegyületek alkalmasak a különböző eredetű magas vérnyomás kezelésére. Alkalmazhatók önmagukban vagy egyéb vérnyomáscsökkentő, értágító vagy diuretikus hatású vegyületekkel együtt. Ilyen vegyületeket ír le a következő irodalmi hely: Ehrhardt-Ruschig, Arzneimittel, 2. kiadás, Weinheim 1972. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal mutatjuk be közelebbről. 1. példa N-(2-Metil-3-acetilmerkapto-propionil)-L-1,2,3,4--tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav előállítása A) N-Benziloxi-karbonil-L-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav-eIőállítása 35 g L-l,2,3-4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsavat (J. Amer. Chem. Soc. 70, 182 [1948] szerint L-fenil-alaninból formaldehiddel végzett kondenzációval állítjuk elő) 200 ml 1 N nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendálunk. A reakcióelegyhez 0—5 °C hőmérsékleten erős keverés közben lassan hozzáadunk 30,2 ml benziloxi-karbonil-kloridot és 232 ml 1 N nátrium-hídroxid-oldatot és a kapott reakcióelegyet még 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután kétszer éterrel extraháljuk, a vizes fázist tömény sósav-oldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal kirázzuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer vákuumban történő ledesztillálása után gyanta marad vissza. A kapott anyagot forró izopropiléterben oldjuk. Lehűléskor dörzsölés hatására a vegyület kikristályosodik. Kitermelés 50,4 g, olvadáspont 139—140 °C, [ct]0 = +23,9° (c = 1, metanol). B) N-Benziloxi-karbonil-L-1,2,3,4-tetrahídro-izokinolin-3-karbonsav-terc.-butilészter előállítása 31,1 g I.A) példa szerint előállított vegyületet feloldunk 250 ml metilén-kloridban. A kapott oldathoz hozzáadunk 38,5 ml terc.-butanolt és 1 g 4-dimetil-amino-piridint, majd 0 °C hőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetjük 22 g diciklohexil-karbodiimid 60 ml metilén-kloridban készített oldatát. A reakcióelegyet 15 percig 0 °C hőmérsékleten, 5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot ismét felvesszük metilén-kloridban, az oldatot egymás után telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kálium-hidrogén-szulfát/kálium-szulfát-oldattal kirázzuk, vízzel semlegesre mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Bepárlás után olajos anyag marad vissza. Kitermelés: 32,6 g. C) L-l,2,3,4-Tetrahidro-izokinoIin-3-karbonsav-terc.-butilészter-toluolszulfonát előállítása 30,5 g I.B) példa szerint előállított vegyületet feloldunk 300 ml metanolban és fekete palládiumon katalitikusán hidrogénezzük, miközben a pH-értéket 1 N metanolos toluolszulfonsav-oldat autotitrátorból való adagolásával 5 értéken tartjuk. A reakció befejeződése után a katalizátort leszűrjük és az oldószert lepároljuk. A kapott gyantaszerű anyag éterrel való eldörzsölés során megszilárdul. Kitermelés 31,4 g. A vegyület kromatográfiás vizsgálat alapján csaknem teljesen mentes a kiindulási anyagtól, a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat során csak az alacsony Ráérték eltérő. D) N-(2-Metil-3-acetilmerkapto-propionil)-L-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-karbonsav-terc.-butilészter előállítása 20,3 g l.C) példa szerint előállított terc.-butilészter-tozilátot feloldunk 200 ml metilén-kloridban, hozzáadunk 8,3 g 2- -metil-3-acetilmerkapto-propkmsavat, 6,4 ml N-etil-morfolint és jéghűtés közben 11 g dicíklohexíl-karbodiimídet, amelyet előzőleg 60 ml metilén-kloridban oldottunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, szűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a visszamaradó anyagot felvesszük etil-acetátban. A kapott oldatot egymás után nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, káliumhidrogén-szulfát/kálium-szulfát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 16,3 g olajat kapunk. E) N-(2-Metil-3-acetilmerkapto-propionil)-L-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3- -karbonsav előállítása 13 g l.D) példa szerint előállított vegyületet feloldunk 70 ml trifluor-ecetsavban, amelyet 45 perc elteltével vákuumban ledesztillálunk. A visszamaradó anyagot 180 ml etiléter és 90 ml telített nátríum-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. Az éteres fázist elöntjük, a vizes fázist tömény sósav-oldattal megsavanyítjuk és háromszor etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot felvesszük éterben és keverés közben annyi ciklohexil-amint adunk hozzá, hogy nedves pH-papír 8 pH-értéket mutasson. A lehűlés után keletkező szuszpenzióból a ciklohexil-ammónium-sót kiszűrjük és éterrel mossuk. A kapott anyagot szárítás után izopropanolból és acetonitrilből átkristályosítjuk. Olvadáspont 159—161 °C, [a^ = —11,5° (c=0,5, metanol). Kitermelés 4,8 g. A szabad sav kinyerése céljából a sót víz és etil-acetát/éter között szuszpendáljuk. A reakcióelegyhez pH = 2 érték eléréséig kálium-hidrogén-szulfát-oldatot adunk, ekkor az összes anyag oldatba megy. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kis mennyiségű etil-acetát vizes oldatával, az egyesített szerves fázisokat kis mennyiségű vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó gyantaszerű anyag éterrel való eldörzsölés során megszilárdul. Kitermelés 3,0 g. Az elemanalízis a cím szerinti vegyület szerkezetét igazolja. PMR (D;0): 7,3 (br. s, 4H), 5,1-4,3 (m, 3H), 3-3,9 (m, 3H). 2,4 (m, 2H), 2,0 (s, 3H), 1,2 (d, 3H) ppm 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
