182203. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminosav-származékok előállítására
3 182203 4 képletben Y! és Y2 jelentése a már megadott — aktivált származékaiként például savkloridokat, aktív észtereket, tetszés szerinti más karbonsavakkal készített vegyes anhidrideket vagy szénsav-félészterekkel képzett vegyes anhidrideket alkalmazunk. Ezek a vegyületek a (III) általános képletű aminosavak sóival — a (III) általános képletben n és m jelentése a már megadott — speciálisan terc.-butil-észterével, vagy bázisos sóival, például tetraalkil-guanidium-, trialkil-bcuzil- vagy tetraalkil-ammónium-sóival közvetlenül reagáltathatók. ——— Az aktivált észtereket például a savból és N-hidroxi-szukcinimidből, 2,4,5-triklór-benzolból vagy 1-hidroxi-benzo-triazolból ismert módon diciklohexil-karbodiimiddel állítjuk elő és az előállítás során keletkező diciklohexil-karbamid leszűrése után oldat formájában azonnal alkalmazzuk. Előnyös oldószerek a dimetil-formamid, a dimetil-acetamid, az N-metil-ffírrolidon, a foszforsav-trisz-dimetilamid és a metilén-klorid. Ugyanebben az oldószerben vesszük fel a (III) általános képletű aminosavak találmány szerinti sóit — a (III) általános képletben n és m jelentése a már megadott — is, amelyeket előzetesen például az ekvimoláris mennyiségben alkalmazott komponensek alkoholos vagy vizesalkoholos oldatából állítunk elő, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A találmány szerinti erős, nem illékony szerves bázisok különösen a tetraalkil- vagy aralkil-ammonium-hidroxidok vagy a tetraalkilezett guanidinek, például a tetrametil-guanidin. Azokat a vegyületeket, amelyekben Yt jelentése hidrogénatom, a megfelelő S-acil-származékból alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokkal állítjuk elő. Az utóbb említett reagensekkel a jelenlévő metil- vagy etilészter-csoportokat egyidejűleg elszappanosítjuk. A reakciót szobahőmérsékleten folytatjuk le, amely a savklorid alkalmazása esetén 30 perc, az 1-hidroxi-benzo-triazol-észter alkalmazása esetén 4 óra alatt fejeződik be. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a nyersterméket például szilikagél oszlopon folyadékkromatográfiás módszerrel, eluálószerként kloroformot, metanolt és ecetsavat alkalmazva tisztítjuk. Eljárhatunk azonban — a peptidkémiában előnyösen alkalmazott módszer szerint — úgy is, hogy a (IV) általános képletű karbonsavakat — a (IV) általános képletben Y, és Y2 jelentése a már megadott —■ a (III) általános képletű aminosavak alkilésztereivel — a (III) általános képletben n és m jelentése a már megadott—kondenzáljuk és ezt követően az észtercsoportot lehasítjuk vagy elszappanosítjuk, amikoris általában egyidejűleg az S-acil-kötés elhasad. Előnyös kondenzálószer a diciklohexil-karbodiimid adott esetben N-hidroxi-szukcinimid vagy 1-hidroxi-benzo-triazol egyidejű alkalmazásával. Előnyös oldószerek a már említettek. Az (V) általános képletű vegyületeket - az (V) általános képletben Y jelentése az alkilrészben 1—4 szénatomos alkanoil- vagy benzoil- vagy nikotinoilcsoport, és Y2 jelentése metil-, rövidszénláncú alkanoíl-csoport — például úgy állítjuk elő, hogy valamilyen (VI) általános képletű észtert — a (VI) általános képletben R jelentése valamilyen savasan hasadó alkoholból származó csoport, például terc.-butilcsoport — valamilyen (IV) általános képletű karbonsavval --a (IV) általános képletben Yf és Y2 jelentése a már megadott — reagáltatunk. Az így kapott vegyületekben —CO—R észtercsoport savas hasítása után ammóniával, valamilyen primer vagy szekunder aminnal vagy valamilyen alkálifém-hidroxiddal történő reagáltatás, majd a kapott só valamilyen savval vagy erős savas ioncserélővel való kezelés útján az Yt csoport hidrogénatomra cserélhető ki. A (IV) általános képletű karbonsavakkal — a (IV) általános képletben Y, és Y2 jelentése a már megadott — más alkilésztereket, előnyösen az l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3- -karbonsav metil- vagy etilészterét is kondenzálhatjuk, majd a kapott termékből a metil- vagy etilészter-csoportot és az S-acil-csoportot valamilyen alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxiddal történő kezeléssel hasítjuk le. Az olyan (V) általános képletű vegyületek, amelyeknek (V) általános képletében Y, jelentése hidrogénatom és Y2 jelentése aminocsoport, úgy is előállíthatok, hogy valamilyen (VI) általános képletű vegyületet — a (VI) általános képletben R jelentése a már megadott — N,S-di-terc.-butoxikarbonil-ciszteinnel kondenzálunk, és a védőcsoportot valamilyen erős savval, előnyösen valamilyen, SH-csoporttal rendelkező, kationok megkötésére alkalmas vegyület — mint tiofenol vagy ditioglikol —jelenlétében történő kezeléssel hasítjuk le. Az l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav tetraalkilguanidium-, trialkil-benzil- vagy tetraalkil-ammónium-sóját a (IV) általános képletű karbonsavak — a (IV) általános képletben Y, és Y2 jelentése a már megadott — aktíváit származékaival is reagáltathatjuk, majd a kapott sót valamilyen savval vagy erős savas ioncserélővel bontjuk el. A kapott termékeket adott esetben tovább alakíthatjuk, mégpedig az Y, helyén lévő acilcsoportot — mint az acetilvagy benzoilcsoportot — például ammóniával, alkálifémvagy alkáliföldfém-hidroxiddal való kezeléssel lehasítjuk és adott esetben valamilyen oxidálószerrel—például levegővel, jóddal, kálium-hexaciano-ferrát(III)-tal — való kezeléssel a (II) általános képletű csoportot — a (II) általános képletű csoportban Y2 jelentése a már megadott — visszük be. Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek (I) általános képletében Y, jelentése a (II) általános képletű csoport — a (II) általános képletű csoportban Y2 jelentése a már megadott — például úgy is előállíthatjuk, hogy az l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsavat, sóját vagy észterét valamilyen (VII) általános képletű vegyülettel — a (VII) általános képletben Y2 jelentése a már megadott —reagáltatjuk, majd az esetlegesen jelenlévő védőcsoportot, kívánt esetben eltávolítjuk. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek (I) általános képletében Y, jelentése nikotinoilcsoport, úgy is előállithatók, hogy a megfelelő (III) általános képletű vegyületet — a (III) általános képletben n és m jelentése a már megadott — valamilyen aktivált nikotinsavszármazékkal reagáltatjuk. A kiindulási anyag jellegétől függően, amelyet különösen Yt és Y2 jelentése határoz meg, bizonyos esetekben egyik vagy másik eljárással a kívánt vegyület csak kis kitermeléssel állítható elő, illetve a kívánt vegyület nem állítható elő. Ezekben a viszonylag ritkán fellépő esetekben a szakember számára nem okoz nehézséget, hogy a vegyületet egy másik, megadott eljárás szerint szintetizálja. A találmány szerinti vegyületek 1-2 királis centrummal rendelkeznek. Először gyantaszerüek és hosszabb ideig petroléterrel való kezelés után részben szilárd anyaggá alakíthatók. Általában bomlás közben olvadnak és olvadáspontjuk nem éles és erősen függ a felfütés időtartamától. A vegyületeket elemanalízissel, UN- és NMR-spektroszkópiával azonosítjuk. A vegyületek sóinak optikailag aktív bázisokkal való ellenáramú megosztása révén sztereokémiái szempontból egy5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
