182203. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminosav-származékok előállítására
(19) HU MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS (11) 182203 Isi Bejelentés napja: (22) 1980. IX. 18. (21) (2294/80) Nemzetközi osztályozás: (51) NSZOj (C 07 D 227/04; Elsőbbsége: (32) 1979. IX. 19, (31) (P 29 37 779.5) (32) 1979. XI. 21. (31) (P 29 46 909.8) (33) Német Szövetségi Köztársaság C 07" D 401/06 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: (41) (42) 1983. III. 28. Megjelent: (45) 1986. VIII. 31. f Szabadalmi Tír. Feltalálók: (72) Dr. Geiger Rolf, vegyész, Frankfurt am Main, Dr. Teetz Volker, vegyész, Hofheim am Taunus, Dr. Schölkens Bernward, orvos, Kelkheim, Dr. Wissmann Hans, vegyész, Bad Soden am Taunus, Német Szövetségi Köztársaság Szabadalmas: (73) Hoechst Aktiengesellschaft, Frankfurt am Main, Német Szövetségi Köztársaság (54) Eljárás aminosav-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek — az (I) általános képletben n jelentése 0 vagy 1, m jelentése 1 vagy 2, de n + m<2, 5 Y, jelentése hidrogénatom, az alkilrészben 1—4 szénatomos alkanoilcsoport, benzoil-, nikotinoilcsoport vagy valamilyen (II) általános képletű csoport — ahol m és n jelentése a már megadott és jelentése a molekula mindkét részében előnyösen azonos, és 10 Y2 jelentése metil-, amino-, az alkilrészben 1—4 szénatomos alkanoil-aminocsoport — valamint sóik előállítására. A találmány szerinti vegyületek más indolin- és 1,2,3,4-tetrahidro-indolin-származékhoz hasonlóan értékes farmako- 15 lógiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek az (I) általános képletben n, m, Y, és Y2 jelentése a már megadott — olyan vegyületekkel összehasonlítva, amelyek a biciklusos gyűrű helyén prolin-gyűrüt tartalmaznak — bár 20 in vitro és in vivo intravénásán alkalmazva valamivel gyengébb hatásúak —, meglepő módon erősebb és hosszabb ideig tartó hatást mutatnak fel perorális adagolás esetén. A találmány szerinti vegyületek IC50-értéke 0,02 és 0,2 pmól/kg közötti. A találmány szerinti biciklusos vegyületek a prolin- 25 gyűrűt tartalmazó vegyületeknél jóval liofilebbek és ez kedvezően befolyásolja a felszívódási sebességüket. A találmány szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamilyen (III) általános képletű vegyület 1—4 szénatomos alkilészterét vagy sóját — a (III) általános képletben n és m 30 2 jelentése a már megadott — valamilyen erős, nem illékony szerves bázissal és valamilyen (IV) általános képletű karbonsav aktivált származékával — a (IV) általános képletben Y, jelentése hidrogén kivételével a már megadott és Y2 jelentése a már megadott — reagáltatjuk és a kapott vegyületből a szerves bázist illetve az észtercsoportot lehasítjuk és adott esetben az Yi helyén álló savcsoportot lehasítjuk vagy valamilyen másik csoportra cseréljük ki, amennyiben a vegyület szabad SH-csoporttal rendelkezik, és a kapott vegyületet kívánt esetben diszulfidvegyületté oxidáljuk. A találmány szerinti vegyületek szintézise egyszerű. A kiindulási anyagként alkalmazott indolin-2-karbonsav és az l,2,3,4-tetrahidro-kinolin-2-karbonsav ismert vegyületek [Aust. J. Chem. 20, 1935 (1967) és Bér. 61, 2377 (1928)]. A (IV) általános képletű tiolán-karbonsav-származék — a (IV) általános képletben Y2 és Y2 jelentése a már megadott — szintén ismert vegyület [Acta Chem. Scand. 9, 178 (1955) és 10, 678 (1956)]. A kiindulási anyagként alkalmazott 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin fenil-anilinből és formaldehidből könnyen előállítható [J. Amer. Chem. Soc. 70,182 (1948)]. A (IV) általános képletű karbonsavak — a (IV) általános képletben Y2 jelentése a már megadott és Y2 jelentése metilcsoport — a 2 752 720 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratból ismertek, vagy analóg módon állíthatók elő. A cisztein megfelelő származékai az irodalomból ismertek. A savamidkötések kialakítása a szokásos eljárások, előnyösen a peptidkémiából ismert eljárások szerint történik (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 15). A (IV) általános képletű karbonsavak — a (IV) általános 182203 1
