182190. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új helyettesített benzol-származékok előállítására
182.190 a 3-hidroxi-3--metil-glutaril koenzim A reduktáz hatását, amelyről ismeretes, ho^y a koleszterin bioszintézisében a szintézis sebességét meghatározó enzim. Az /Ia^ általános képletii vegyületek esetén háromféle izoméria jelensége lép fel. Ha az E helyettesitő jelentése etenilidéncsoport, akkor az /i/ ábrán bemutatott izoméria jelentkezik, vagyis a vegyület /E/- vagy /Z/-konfigurációju lehet. A vegyületek azonban mindig /E/-konfigurációjuak, minthogy ez az energetikailag kedvezőbb konfiguráció. A második izoméria a laktongyürüben jelentkezhet. A 4-helyzetü hidroxilcsoport és a 6-helyzetü fenil-etenilcsoport az /ii/ ábrán bemutatott módon cisz- vagy' transz-konfigurációju lehet. Miként a leírásból ki fog tűnni, ha ezeket az izomereket elválasztjuk egymástól, mindig a transz*izomer lesz az aktivabb. A transz-izomereknél /vagy a cisz-izomereknél/ jelentkezik a harmadik izoméria, mégpedig a /iii/ábrán bemutatott optikai izoméria. Ha agy kiviteli példában a későbbiekben nem utalunk optikai izomerekre, akkor abban a példában a megfelelő racém vegyület képződik. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek a koleszterin bioszintézisében kifejtett gátló hatását kétféle módszerrel vizsgáljuk. A továbbiakban A. módszernek nevezett in vitro vizsgálati módszert a Knaus3 II.J. és munkatársai által a J. Biol. Chem», 234* 2835 /1959/ szakirodalmi helyen közöltek szerint hajtjuk vegre és a hatást IC^Q /M/ moláris koncentrációban fejezzük ki, azaz azzal a koncentrációval, amely az enzimatikus aktivitás 5o ío-os gátlását biztosítja. A továbbiakban B. kísérleti módszernek nevezett módszert Kandusch. A.A. és munkatársai ismertetik a J. Biol. Chem., 248. 84o3 /1973/ szakirodalmi helyen. Ennek lépege, hogy egeret L-sej tjeiben 14ç-ecetsavból biossintézissel képződött Mç-kolcazterin mennyiségét mérjük. Az aktivitást a koleszterin bioszintézisének 5‘o 55-os gátlására fejezzük ki. Az emlitett belga szabadalmi leírásban e kétféle módszerrel kimért, lo“^ és lo”° közötti ICh -értékeket közölnek. bő r A leírásban legkisebb 5o 55-os hatásos dózisként mintegy 4.I0” értéket említenek, mig ugyanabban a kísérletben az összehasonlításképpen vizsgált Compactinra kapott érték 0,8 . lo“£. Azt találtuk tehát, hogy a korábban emlitett izomerszétválasztás, vagyis a transz-izomer elkülönítése nagymértékben növeli az inhibitorként! hatékonyságot, különösen ha a benzolgyürün R-^, R2 és Ro a 2-, 4-, illetve a 6-helyzetben helyezkednek el, továbbá El és R2 klóratomot és R^ fenoxi- vagy fenil-alkoxicsoportot, de méginkább előnyösen fluor-fenoxi- vagy fluor-fenoxi-alkoxicsoportot jelent. így például a későbbekben ismertetésre kerülő 14. példa szerinti vegyület, a 6- 2- 2,4-diklór-6-/fenll-metoxi*fenil -etil-3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on /+/-transz-izomerjének az IC^-értéke az A. módszer szerint vizsgálva 6,8 ♦ lo“8. Egy még hatásosabb és előnyösebb találmány szerinti vegyület, a későbbiekben ismertetésre kerülő 38. példa szerint előállítható /+/-transz-6- 2- 2,4-diklór-6-/4-fluoir-fcnil-fenil -etenil -3,4,5,6-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on ICh -értéke mintegy 2,8 . lo % vagyis e vegyület hatékonysága nagyobb, mint 4
