182190. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új helyettesített benzol-származékok előállítására
182.190 4- és 6-helyzetü halogénatomokat, különösen klóratomot jelentenek, mig A, B és M jelentése az /!/ általános képletnél megadott. A leginkább előnyösek azok az /!/ általános képletü vegyületek, amelyekben R-, halogén-fenil-, különösen fluor-fenilvagy klórfenilcsoportot jelent. Az /!/ általános képletü vegyületek szükebb csoportját képező /la/ általános képletü vegyületek - a képletben E, R-,, R2 és R^ jelentése az /!/ általános képletnél megadott - tetrahidropiranon-gyürüjében a 4~helyzetü szénatom térbeli helyzete a Rectus-sorozatnak, vagyis az R-sorozatnak felel meg./iLndegyik előállított vegytiletet ugyanakkor jobbr aforgat ónak találtuk. Eddig is ismeretes volt, hogy a 3,5-dihidi,oxi-3-metil-pentáncav bizonyos származékai képesek a koleszterin bioszintézisét gátolni /lásd például: Singer, F.M. és munkatársai: Proc. Soc. Exper. Bioi. Lied., lo2> 27o /1959/ vagy Hulcher, P.H.f Arch. Biochem. Biophys., 146. 4?£~~~/1971/. Ezeknek az ismert vegyülőteknek az aktivitása azonban nem mindig kielégítő gyakorlati alkalmazáshoz. A közelmúltban Endo és munkatársai a 3 983 14o, 4 o49 495 és 4 137 322 számú amerikai egysillt államokbeli szabadalmi leírásaikban olyan fermentációs termék előállítását ismertetik, amely a koleszterin bioszintézisének gátlásában meglehetősen aktiv. Ennek a természetes, a szakirodalomban most már Compactin név alatt említett anyagnak Brov/n és munkatársai szerint /J. Chem. Soc. Perkin I, 1165 /1976/ a 3,5-dihidroxi-3-netil-pentánsav képezte laktonnák, megfelelő komplex szerkezete van. A vegyületnek fermentációs utón elérhető alacsony hozama azonban felhasználhatóságát korlátozottá teszi. kus utón tetik* A A 867 421 számú belga szabadalmi leírásban a szintetielőállitott /ÏI/ általános képletü vegyeseteket ismer/II/ általános képletben E jelentése ve^yértékkötés, 1- 3 szénatomot tartalmazó alkálidén- vagy etenilidencsoport, a különböző R-csöpörtök pedig különféle helyettesitőket jelentenek. A leírásban közöltek szerint e vegyületek hatása a Compactin hatása 1 íi-nál is kisebb. Felismertük tehát, hogy a transz 4 R konfigurációjú /la/ általános képletü vegyületek, de különösen a benzolgyürün 2-, 4- és 6-helyzetben, mégpedig a 2- és a 4-helyzetben R-, és Rp helyén klóratommal és a 6-helyzetben Ro helyén fenoxi-, fenil-alkoxi- vagy fenilcsoporttal helyettesitettek nem várt módon hatékony inhibitorai a koleszterin bioszintézisének, hatékonyságuk a Compactin hatásának nagyságrendjét megközelíti, sőt e~ gyes esetekben túl is szárnyalja. Az /la/ és a /II/ általános képletek egybevetéséből látható, hogy a kétféle vegyületcsoport meglehetősen rokon szerkezetű. Az említett belga szabadalmi leírásban azonban a sztereokémiái szerkezet fontosságával kapcsolatban semmiféle fäismei'és nem található, igy még csak utalás sem történik arra, hogy a megfelelő cisz-vegyületektől elválasztott transz-vegyületek nem vart módon hatásosak, különösen akkor, ha a benzolgyürü a 2-, 4- és a 6-helyzetben a fent vázolt módon helyettesített. Ugyanakkor még csak utalás sem található az emlitett belga szabadalmi leírásban £ hogy a korábban emlitett 4 R abszolút konfigurációnak jelentősége lenne. Kísérleteink során'megállapítottuk, hogy az ilyen abszolút konfigurációjú /la/ általános képletü vegyületek nagy hatékonysággal specifikusan inhibitálják 3
