182184. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrozo-karbamid-származékok előállítására
182.184 A találmány tárgyát uj l-(elágazó láncú alkil)-3-(2-halogén^•etll)-3-nitrozo-karbamidok előállítására szolgáló eljárás, valamint e,'zeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények képezik. Az elmúlt évtizedben a nitrozo-karbamidok általánosan elfogadott, hatásos daganatellenes szerekké váltak (Johnston és munkatársai, ÍJ. Med, Chem. ,1^., 600 /1971/)- Általánosan elfogadott nézet szerint ezek a .vegyületek. az izocianát in.vivo felszabadulása révén hatnak. A klinikai gyakorlatban leggyakrabban alkalmazott két vegyület az l-ciklohexLl-3-(2-klór~etil)-3-nitrozo-karbamid (CCNU) és az 1,3-bisz(2-klór-etil)-1-nitrozo-karbamid (BCNU), mely vegyiiletek molekuláinak nitrozált feléből in vivo egy izocianát, a molekulák másik feléből pedig egy alkilezőj3zer szabadul fel. Számos tanulmány irányult a vizes közegben in vivő és in vitro keletkező anyagcsere-termékekre, amelyek főképp 2-klór-etanolból, vinil-kloridból, acetaldehidből és diklóretáuból állnak (Johnston és munkatársai, J. Med. Chem., 18, 634 /1975/) Az is ismeretes, hogy a molekula N-nitrozo-N-alkil-karbamido része in vivo és in vitro alkilezi a DNS-t (dezrri-ribonulcleinsavat) (Frei és munkatársai, Biochem J., 174 lo31 /197'.-, )• Valóban kimutatták, hogy az olyan szerek, karcinogén hatása, mint az N-metil-N-nitrozo-karbamid, összefüggésben áll a kezelt szövetek DNS-' 'ében a guanin oldallánc 6-os szénatomjának alkilezettségének mértékével A DNS alkileződése egy órával a nitrozo-karbamid beadagolása titán bekövetkezik, és az alkilezett termékek felezési ideje 24-48 óra (Reed és munkatársai, Cancer Res., 25.» 568 /1975/)A találmány kimutatta, hogy a nitrozo-karbamidok kis dózisai mutagénekként csak kis veszélyt jelentenek, és igy karcinogén hatásuk net^ jelentős. Ebből feltételezhető, hogy minél transzglutamináz-specifikusabl) (lásd alább) a nitrozo-karbamid bomlásából származó izocianát, annál kisebb a szükséges dózis, amely egyben a daganatellenes szer használatából eredő karcinogenézis kisebb veszélyét is jelenti. Újabban kimutatták, hogy számos izocianát hatásos inhibitora a transzglutamináz enzimnek (Gross és munkatársai, J. Biol. Chem., 25o. 7693 /1975/), amely egy kalcium-függő enzim, és katalizálja a neoplasztikus sejt felületén jelenlévő egyes fehérjék lizin-glutamin térhálósodé* sát. Ez az enzim szerepet játszik a ráksejtek szabad burjánzásában (Yanoey és Laki, Anna, N.Y. Aoad. Soi. , 2o2. 344 /1972/). Már felmerülhogy ezek a térhálósodott fehérjék egy sejten kivüli bevonatot képeznek, ezál-i» tál a sejt immunrendszere számára felismerhetetlenné teszi a sejtet, igy megakadályozzák az idegen neoplasztikus szövet normális elpusztítását. Az enzim erősen specifikus a glutamin maradékokkal mint szubsztrátokkal szemben, és a leghatékonyabb inhibitoroknak az ezekhez a maradékokhoz hasonlító izocianátokat találtak (Gross és munkatársai, J. Bioi Chem-, 7693 /1975/) A transzglutamináz aktiv helyének szerkezetéről kiderült, hogy zseb alakja van, amely körülbelül 5x5 angström méretű, valamint az, hogy egy /Tyr-Gly-Gln-Cys-Trp/ pentapeptid sort tartalmaz /Folk és Colé, ï. Biol. Chem., 241. 3238 /I966/). A találmány azon a hipotézisen alapul, hogy - az imént említett peptidsor és méret ismeretében - egy jobb transzglutamináz inhibitornak olyan hidrofób oldalláncokkal kell rendelkeznie, amelyek nem az aktiv hely zseb alakú pontjára, de annak szomszédsága irányába irányulnak Két lehetséges inhibitor elégíti ki ezeket a feltételeket, mélyek a neopentil-izocianát (I képlet) és a neohexil-izocianát (II képlet), mely 2
