182151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indolizin-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
182.151 In vivo tesztek azt mutatták, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az adenin-arabinozld adenozin-dezamináz által katalizált dezaminálásakor inhibitorként hathatnak, és igy az Ara-A herpesz elleni hatását szinergetikus módon fokozzak az egerekben. ' Az adenozin-dezamináz inhibitoraiként a találmány szerint előállított vegyületek közül a következők a legjelentősebbek: l-bróm-2~fenil-3--/3-bróm-4-hidroxi~benzoil/-indolizin, l-bróm-2-/4-fluor-fenil/-3~/3--bróm-4-hidroxi-benzoil/-indolizin, 1- metoxl-2-f enil-3-/j5-bróm-á-hidroxi-benzoil/-indolizin. Amint már fent említettük a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a katekolamln szív és érrendszeri hatását is fokozzák, amely ezeket a vegyületeket hasznossá teszi például az agyérrendszer zavarainak kezelésében. A katekolamln hatásának fokozása a szívnél a szívizom összehuzódóképességének fokozódását eredményezi, amely szívelégtelenség és angina çectoris kezelésének esetén hasznos. Ilyen szempontból az /I/ altalános képletü vegyületek közül a következő emelhető kis 2- /4—bróm-fenil/-3-/3-bróm-4-hidroxi-benzoil/-indolizin. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológial tulajdonságainak megállapítására kísérleteket végeztünk. ‘ Az adenozin-dezamináz és a xantin-oxidáz hatásának inhlbitálására in vitro teszteket végeztünk UV-spektro-fotométer abszorpciós cellájában. Az adenozin-dezamináz hatása inhibitálásának és a hugysav-kiválasztó hatás megállapítására in vivo teszteket végeztünk. I. Xantin-oxidáz hatásának inhibiciója Ezt a próbát a tejben található xantln-oxidázzal végeztük. Az enzimpreparátum aktivitását a hipoxantinból oxigén és fősz fát-puff er jelenlétében képződő hugysav mérésével követtük. A következő kísérletet végeztük: Az abszorpciós cellába a következő oldatokat töltöttük: 1,5 ml 0,1 mólos 7»4~es pH-Ju, oxigénnel telitett foszfát-puff er, 0,5 ml 1 mmólos etilén-diamin-tetraacetát, 0,8 ml viz, 0,01 ml kereskedelmi, ismert enzim-koncentrációjú xantin-oxidáz oldat, , 0,01 ml a vizsgálandó vegyület 3.10“^ mólos etanolos oldatából. Az abszorpciós cella tartalmát 2 percig inkubáltuk, majd az enzimreakciót elindítottuk 0,3 ml 10“* mólos hipoxantin adagolással. A reakciót a hipoxantin oxidációs arányának spektrofotometriás felvételével követtük 293 nm-nél 37 °C-on. Az optikai sűrűséget automatikusan rögzítettük. Ugyanezt a vizsgálatot végeztük kontroll oldattal, amely minden fent emlitett komponenst tartalmazott, kivéve a vizsgálandó vegyületet. Ilyen módon az optikai sűrűség időfüggésének görbéjét kaptuk egyrészt az inhibitort tartalmazó oldat esetén, másrészt az inhibitor nélkül. Mindkét görbe lejtését megmértük, és a percenként képződött hugysav móljaiban fejeztük ki. így lehetséges volt a kapott értékeket összehasonlítani, és százalékban kifejezni a xantin-oxidáz aktivitásának a találmány szerinti vegyületek által okozott inhibitálását• 9
