182151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indolizin-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
182.151 nyitotta, hogy ezeknek a benzofurán-származékoknak az adenozin-dezaminaz inhlbitáló hatása nulla vagy igen gyenge. Ismeretes, hogy az immunitás teljes hiánya az adenozin-dezamináz genetikus károsodására vezethető vissza, amely ennek megfelelően uj utak keresését kívánja olyan szerek előállitásában, amelyek képesek az immunválasz szabályozására. ügy tűnik, hogy az adenozin és a dezoxi-adenozin /vagy azok metabalitjai, pl. dezoxi-ATP/ a limfocitákra nézve citotoxikusak és inhibitálják az 'immunokompetens sejtek búr jánzásátr differenciálódását és érését. Az adenozin- dezamináz inhibitorai, mint például a 3»4, 7,8-tetrahidro-3~ß-D-ribofuranozil-imidazo /4,5-dJ /l,3J-diazepin-8-ol, azaz coiormicln és a 9-eritro-/2-hidroxi-3-nonil/-adenin, azaz EHNA; már ismertek olyan szempontból, hogy fokozzák a sitotoxicitást. így az adenozin-dezamináz inhibitorai immunelfojtó hatást fejtenek ki oly módon, hogy a limfooitákban emelik az adenozin vagy metabolitjainak intracelluláris szintjét. A jelenleg használt immunelfojtó szerekkel ellentétben az adenozin-dezamináz inhibitorai az '.immuno-kompé tens sejtekkel szemben specifikus hatást fejtenek ki. Ezen kivül ezek az inhibitorok viszonylag alacsony toxicitésuak másfajta sejtekkel szemben, mivel az adenozinnak adenozin-dezamináz által katalizált, inozinná történő bioszintézise a legtöbb szomatikus sejtben a purin metabolizmusának viszonylag jelentéktelen módja. A fent említett allopurinolhoz hasonlóan az EHNA is hasonló a purinbázishoz. Ezért az BHNA szintén kölcsönhatásba léphet a purin-metabolizmus más enzimeivelj és igy a specifikusßäg hiánya fiziológiai zavarokhoz vezethet. A kísérletek, melyekben a találmány szerinti vegyületeket az EHHA-val hasonlítottuk össze, azt mutatták, hogy a találmány szerinti /!/ általános képletü indolizin-származekok az EHEA-nál jobb specifikus hatással rendelkeznek. Mindezek a tulajdonságok összegezve azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított'indolizin-származekok az adenozin-dezamináz értékes inhibitorai. így széles körben használhatók fel az immunapatológiában, például a szervátültetéskor fellépő visszautas itási jelenség megelőzésekor, az auto-immun reumás betegségeknél, mint például krónikus súlyosbodó sokizületi gyulladás esetén, valamint lupus erythematosus disseminatus, autoimmun glomerulonephritis, krónikus hepatitis, sclerosis multiplex stb. esetén* Az immunelfontás nem az egyetlen gyógyászati alkalmazás az adenozin-dezaminazt inhlbitáló tulajdonságokkal rendelkező anyagok használata esetén. Ezek az anyagok specifikus citoxikua hatással is rendelkeznek lymphocytás neoplasiában. Hasonlóképpen fokozhatják az antitumor és antivirális szerek hatását, mint például a 3*-dezoxi-adenozin,_azaz kordicepin vagy az adenin-arabinozid hatását. In vivo az adenin-arablnozid /Ara-A/ gyorsan átalakul dezaminálás révén hipoxantin-arabinoziddá, amely,vegyület kevésbé virus ellenes és daganatgátló tulajdonságú, mint az eredeti vegyület. Ennek a folyamatnak adenozin-dezamiház-rinhibitorokkal történő gátlása az adenin-arabinozid virusellenes és daganatgátló hatásának fokozásához vezet* 8
