182151. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új indolizin-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
182.151 Ellentétben a hugysav-kiválasztó hatású szerekkel, amelyek fokozzák a vese hugy-kiválaaztás át, az allopurinol gátolja a hugysav bloazintézisenek utolsó lépését. Az allopurinol, melynek kémiai szerkezete igen hasonló a xantirhoz és a hlpoxantinhoz, alacsony koncentrációnál kiváló s.zubsztrát a xantin-oxidáz kompetitiv inhibiciójához. Az oxipurinol, mely az allopurinol xantin-oxidáz közreműködésével^keletkező metabolitja, ugyanannak az enzimnek különlegesen hatásos nem-kompetitiv inhibitora. Ebből következik, hogy a szóban forgó inhibitor-hatás a két reakció kinetikájától függ, azaz egyrészt oxipurlnollá oxidálás , másrészt az enzim-oxipurinol komplex bomlása. A hugy3av-s zint ézis utolsó és utolsó előtti lépésének inhibiciója csökkenti a hugysav plazma-koncentrációját és húgyúti kiválasztását, és fokozza a sokkal jobban oldódó oxipurin prekurzorok plazma-koncentrációját és kiválasztását a vesében. Az allopurinol hasonlít a çurinbázisra. Ezért a çurinbàzis met^bolikus rendszerébe szinten beleavatkozik; másképp mint a xantin, amely fiziológiai zavarok forrása lehet.-Ezért előnyös, ha az orvosnak rendelkezésre állnak olyan szerek, amelyek nem hasonlítanak a purinbázisra, de amellett az allopurinolhoz hasonlóan inhibitor-hatást képesek kifejteni a xantin-oxidázra és igy lelassítják a hugysav bioszintézisét. Ezenkívül az allopurinolnak viszonylag bonyolult kémiai képlete van, ami nehezen szintetizálhatóvá teszi. Ezért nagyon lényeges az, hogy olyan szereket találjunk^ amelyek alkalmasak arra, hogy a xantin-oxidáz hatását inhibitalják, és amelyek sokkal egyszerűbben állíthatók elő, mint az allopurinol. Ezeknek a követelményeknek a találmány szerinti indolizin-származékok megfelelnek. A találmány szerinti eljárással előállitható vegyületek közül a következők a legfontosabbak: 2-etil-3-/5,5~dibróm-4-hidroxi-benzil/-indollzin, 1- bróm-2-n~propil-3-/3,5-dibróm-4~hidroxi-benzoil/-indolizin, 2- izopropil-3-/5,5-üibróm-4-hidroxi-benzoll/-indolizin. Benzofurán-származékokat, különösen a 5-/3,5-dibróm- és a 3,5-dijód-4-hidroxi-benzoil/-benzofuránokat szintén mint xantin-oxidaz-inhibitorokat ismertetették /Arch. int. Pharmacodyn. 165, 25, A967//. ügy találtuk, hogy az előbb emlitett benzofurán-származékok xantln-oxidáz-inhibitor hatását fokozni lehet, ha a benzof urán-csoportot indolizingyürüvel helyettesítjük. Megfigyeltük, hogy ezzel a helyettesítéssel egy egész csoport uj xantin-oxidáz-inhibitort nyerünk, azaz a találmány szerinti indolizin-származékokat, amelyek tizszer - húszszor aktívabbak mint a szóban forgó benzofurán-származékok. Farmakológia! tulajdonságokkal rendelkező indolizin-származékok már ismertek. Például az előzőekben idézett Eur.J. Med. Chem. közlemény ismerteti a 3-/4-dialkil-amino-alkoxi-benzoil/-lhdolizin-származékokat, melyek antl-anginás tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezért nem volt az lehetséges, hogy a jelenlegi"tudás alapján következtessünk arra, hogy a találmány szerinti vegyületek xantin-oxidáz inhibitor hatást fejtenek ki. Amint az előzőekben jeleztük, a találmány szerinti vegyületek adenozin-dezamináz gátló aktivitással is rendelkeznek* Az előbb emlitett Arch. int. Pharmacodyn publikáció által ismertetett néhány benzof urán-származékkal végzett kísérlet azt bizo-7
