182146. lajstromszámú szabadalom • Új rutecarpin előállítása
182.146 Jelen találmányunk tárgya uj eljárás az /I/ képletü Rutecarpín alkaloid előállítására. Rutecarpint 1915-ben izolálták az Svodia Rutaecarpa nevű növényből. /Pharm.Soc. Japan 1915» 405, ,1295/» majd az elkövetkező években meghatároztak szerkezetét /J. Pharm. Soc, Japan 1916, 416, 871; 1921, 476, 865; 1924, 503, 1; 1926, 530. 293; 1926, 534, 63; 1927, 543, 51; 1927, 545, 541/ illetve mas növényekből is izolálták /J, Am. Chem.Soc. I960, 82, 5187; Tetrahedron ,1960, 8, 293; Yao Hsueh Pao 1966, 13, 265; Chem. Abstr. '1966',' 65, 3922d; Yakugaku Zasshi 1967, 87, 608; Aust. J. Chem. 1970, 23, 133; Science Record 1951, 4, 279; Chem. Abstr. 1951, 46, 11589/. A Rutecarpin előnyös farmakológiai aktivitását /diuretikus hatását és légzést, vérnyomást befolyásoló hatását/ hamar felismerték /Comp.rend. 1945,220, 792; 1962, 255, 1152; Japan Kokai 77-77*098, Chem. Abstr. 1977, 87, 184748a/, és szintetikus előállítását többféle utón is megoldották /J.Pharm.Soc. Japan 1927, 543, 51; J.Chem.Soc. 1927, 1710; Angevv. Chem. 1937, 50, 779; J* Pharm. Soc. Formosa 1938, 51, 2; J. Pharm. Soc. Japan I94O, 60, 311; Annalen 1959, 623, 166; Izv. Akad. ïTauk.. Arm. SSR. Khim. Nauki 1961, 14, 393; Acta Chim. 1972, 72, 221; Heterocycles 1976, 4, 1487; J. Am. Chem.Soc. 1977, 99; 2306/ de ezen eljárások közös jellemzője^ hogy a szintézis során triptaminból indulnak ki, és az eljárások hozama is legfeljebb közepes. Legjobb hozamot /80%/ antrgnilsav és 3,4-dihidro- ,-karbolin tionilklorid jelenlétében végzett reakciójánál érték el /Heterocycles I976, 4, 23; J.Am.Chem.Soc. 1976., 98, 6186/ azonban a 3,4-dihidro- -karbolin előállitása triptaminból több lépésben történik. Találmányunk szerint az /I/ képletü Rutecarpin egyszerű utón, nagy tisztasággal, 90% feletti hozammal állithato elő a /II/ képletü 6-fenilhidrazono-6,7,8,9-tetrahidro-llH-pirido 2,1-b kinazolin-ll-on-ból vagy savaddiciós sójából a Fischerféle indol szintézis /Chem.Rév. 1963, 63, 373/ körülményei között. Eljárásunk előnyös kivitelezése szerint a /II/ képletü piridokinazolin-származékotj adott esetben oldószerben, ásványi sav vagy Lewis-sav jelenléteben melegítjük. Oldószerként alkanolokat /metanolt, etanolt/, vizet, aromás szénhidrogéneket /benzolt,toluolt, xilolt/ étereket /dietil-étert, dioxánt, tetrahidro-furánt/ halogénezett szénhidrogéneket /kloroformot, széntetrakloridot, klór-benzolt/ alkalmazhatunk, Ásványi savként hidrokloridot, hidrobromidot, hidrogodidot, kénsavat, foszforsavat, polifoszforaavat, Lewis-savkent fémhalogenideket /cink-kloridot, cink-bromidot, aluminium-kloridot, aluminium-bromidot, réz-kloridot, réz-bromidot, nikkel-kloridot, platina-kloridot, kobalt-kloridot, ón-kloridot, berillium-kloridot, magnézium-klor időt/ alkalmazhatunk. A reakciót, az alkalmazott katalizátortól és oldószertől függő hőmérsékleten hajtjuk végre. Eljárásunk különösen előnyös megvalósításakor a /II/ képletü piridokinazolint vagy savaddiciós sóját, polifoszforsavban 160 °C és 220 °C közötti hőmérsékleten melegítjük, egy sulyeçység /II/ képletü piridokinazolinra előnyösen öt-husz sulyegyseg polifoszforsavat alkalmazva. A reakciót előnyösen 5 perctől - 120 percig végezhetjük. 2
