182143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4,5-trihidroxi-piperidin-származékok előállítására
1 frakciókat vékonyrétegkromatográfiai módszenei vizsgáljuk és a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesitjük és bepároljuk. Maradékként 450 mg fenti terméket kapunk színtelen hab alakjában; Rp • 0,33 (futtatószer: metanol, kloroform és 25%-os ammónlum-hidroxid-oldat 3:2:2 térfogatarányú elegye) A 2-aminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidin Rpértéke = 0,315. 4. példa N, N’-Bisz-[5 j],5-imino-l,5:didezoxi-D-glucitil)-metil]-szebacinsav-diamid -- (XII) képletű vegyület 5,3 g 2-aminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidin-dihidrokloridot 20 ml víz és 60 ml metanol elegyében oldunk és az oldathoz 8,4 ml trietil-amint adunk. Az elegyhez ezután jéggel történő hűtés közben hozzácsepegtetjük 2,13 ml szebaclnsav-diklorid 30 ml etil-acetáttal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd betöményítjük és,a vizes oldatot egy Amberlite IR 400 gyantát (OH -alakban) tartalmazó, 25 cm hosszú és 3 cm átmérőjű oszlopon át szűrjük. Az oszlopot vízzel alaposan mossuk és a szürletet bepároljuk. A bepárlási maradékot egy 120 cm hosszú és 4 cm átmérőjű, stacioner fázisként cellulózt és mobil fázisként acetont tartalmazó oszlopra visszük. Az oszlopot előbb acetonnal, majd fokozatosan növekvő víztartalmú aceton-víz elegyekkel eluáljuk. Az egyes eluátum-frakciókat vékonyrétegkromatográfiai módszerrel vizsgáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Maradékként 0,9 g fenti terméket kapunk szilárd hab alakjában; Ráérték (metanol, kloroform és 25%-os ammónium-hidroxid-oldat 3:2:2 térfogatarányú elegyével): 0,48. 5. példa N,N’-Bisz-[ 1 -aj 1,5-diezoxi-1,5-imino-D-glucitil)-metil]-szebacinsav-diamid -(XIII) képletű vegyület O, 5 g 1-aminometü-l-dezoxinojirimicinhez 6 ml metanol, 2, ml víz és 0,36 ml trietil-amin elegyében 0 °C hőmérsékleten, cseppenként hozzáadjuk 0,28 ml szebacinsav-diklorid 4 ml etil-acetáttal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, etil-acetáttal mossuk és megszárítjuk. A kapott szilárd terméket tisztítás céljából dimetil-formamid és víz elegyében oldjuk és aceton hozzáadásával újból lecsapjuk. ílymódon 0,5 g fenti terméket kapunk; Rf-érték (Merck 60 F 254 szilikagél kész vékonyrétegkromatográfiai lemezen; futtatószer: metanol, kloroform és vizes ammónium-hidroxid-oldat 3:2:2 térfogatarányú elegye): 0,53. Az 1-aminometil-l-dezoxinojirimlcin Rf-értéke = = 0,28. 6. példa 1,4-[N,N’-Bisz-(r,5 ’-didezoxi-1 ',5’-imino-D-glucit)-il]-butén-2- — (XIV) képletű vegyület 2 g 1-dezoxinojirimicinhez 12 ml víz és 12 ml dimetil-formamid elegyében 2 g ezüst(I)-oxidot adunk, 2 majd az elegyhez 0 UC hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,3 g transz-1,4-dibróm-butén-2 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az elegyet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keveijük. Ezután 30 ml vízzel hígítjuk a reakcióelegyet, a kivált sókat kiszűrjük és a vizes szürletet bepároljuk. A maradékot egy cellulózzal töltött oszlopra visszük. Az oszlopot előbb 9:1 arányú aceton-víz eleggyel, majd 8:2 arányú aceton-víz eleggyel, végül pedig 7:3 térfogatarányú aceton/víz eleggyel eluáljuk. A kapott eluátum-frakciókat szilikagél-lemezen folytatott vékonyrétegkromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük (futtatószer: metanol, kloroform és vizes ammónium hidroxid-oldat 3:2:2 térfogatarányú elegye). A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Ílymódon 0,9 g fenti vegyületet kapunk; Rf (Merck, Darmstadt, 60 F 254 kész vékonyrétegkromatográfiai lemezen; futtatószer: metanol, kloroform és vizes ammónium-hidroxid-oldat 3:2:2 térfogatarányú elegye): 0,35. Az 1-dezoxinojirimicin Rf-értéke = 0,51. 7. példa N1 ,N4 -Bisz-[ 1 -aj 1,5-diezoxi-l,5-imino-D-glucitil)-metil]-hexametilén-bisz-karbamid (XV) képletű vegyület A 3. példában megadottak szerint állítjuk elő. Rf érték = 0,39; az 1-aminometil-l-dezoxinojirimicin Rpértéke = 0,28. 8. példa 0,0’-[N,N’-Biszjl,5-didezoxi-l,5-imino-D-glucit)-il]-dietilszulfon (XVI) képletű vegyület 6,52 g (40 mmól) 1-dezoxinojirimicint 60 ml etanol és 30 ml víz elegyében oldunk, az oldathoz 1 csepp tömény vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd 0 °C és 5°C közötti hőmérsékletre hűtjük. Ezen a hőmérsékleten 2,3 ml (körülbelül 22 mmól) divinilszulfont adunk az elegyhez, majd 48 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet ezután bepároljuk, a maradékot kevés vízben oldjuk és az oldatot egy 120 cm hosszú, 6 cm átmérőjű, stacioner fázisként cellulózt, mobil fázisként acetont tartalmazó oszlopra visszük. Az oszlopot acetonnal, majd fokozatosan növekvő víztartalmú aceton-víz elegyekkel eluáljuk. Az egyes frakciókat vékonyrétegkromatográfiai módszerrel vizsgáljuk; a melléktermékeket tartalmazó frakciók elkülönítése után a kivánt terméket aceton és víz 73 térfogatarányú elegyével kapjuk. A tiszta terméket tartalmazó eluátum-frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Maradékként 4,6 g fenti terméket kapunk színtelen hab alakjában; Rf-érték (metanol, kloroform és 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 3:2:2 térfogatarányú elegyévei) = 0,33;az 1-dezoxinojirimicin Rfértéke = 0,52. 182.143 5 1C 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
