182143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4,5-trihidroxi-piperidin-származékok előállítására
1 182.143 9. példa N1 ,N4 -Bisz-[5-( 1,5-lmino-1,5-didezoxi-D-glucitil)-me till -hex ame tilén-bisz-tiokarbami d (XVII) képle tű vegy illet 5,3 g 2-aminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidin-dihidrokloridot 180 ml metanol és 60 ml víz elegyében oldunk, majd az oldathoz 5,6 ml trietil-amint adunk, az elegyet 0 °C és —5 *C közötti hőmérsékletre hűtjük, majd ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 2,0 g hexametilén-diizotiocianát 60 ml eíil-acetáttal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk és a maradékot 8:1 térfogatarányú metanol-víz elegy kis mennyiségében oldjuk. Az oldatot egy Amberlite IR 400 gyantát (OH'-alakban) tartalmazó rövid oszlopon át szűrjük, majd az oszlopot metanol és víz 8:1 térfogatarányú elegyével alaposan mossuk. A kapott szürletet bepároljuk, a maradékot kevés metanol-víz elegyben oldjuk és ezt az oldatot egy 100 cm hosszú, 4 cm átmérőjű, stacioner fázisként cellulózt, mobil fázisként acetont tartalmazó oszlopra visszük. Az oszlopot először 9:1 térfogatarányú aceton-víz eleggyel, majd 8,5:1,5 térfogatarányú aceton-víz eleggyel, végül 8:2 térfogatarányú aceton-víz eleggyel eluáljuk. A kapott frakciókat vékonyrétegkromatográfiai módszerrel ellenőrizzük (szilikagél-lemezen; futtatószer: metanol, kloroform és 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 3:2.:2 térfogatarányú elegye). A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk.. ílymódon 1,4 g (XVII) képletű vegyületet kapunk, amelynek Rf-értéke e 0,56. A 2-aminome til-2-hidroxime til-3,4,5 -trihidroxi-piperidin-dihidroklorid Rf-értéke (futtatószer: metanol, kloroform és 25%-os vizes ammónium-hidr-oxid-oldat 3:2:2 térfogatarányú elegye) => 0,34. 10. példa 1,6-[N,N’-Bisz -( 1 ’,5 ’-didezoxi-1 \5 ’-iminö-D-glucit)-il]-n-hexán (XVIII) képletű vegyület 5 g 1-dezoxinojirimicinhez 50 ml dimetil-formamidban, 20 °C hőmérsékleten hozzáadunk 2,5 g kálium-karbonátot és 4 g 1,6-dibróm-hexánt. Az elegyet 100 °C hőmérsékletre melegítjük és 15 óra hosszat keverjük. Ezután a dimetil-formamidot vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot egy cellulózzal töltött oszlopra visszük. Az oszlopot először 9:1 térfogatarányú, majd 8:2 térfogatarányú, végül 7:3 térfogatarányú aceton-víz eleggyel eluáljuk. Az eluátum-frakciókat vékonyrétegkromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük (szilikagél-lemezen; futtatószer: metanol, kloroform és vizes ammónium-hidroxid-oldat 3:2:2 térfogatarányú elegye). A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Maradékként 2,5 g (XVIII) képletű vegyületet kapunk; Rférték (Merck, Darmstadt 60 F 254 kész szilikagél vékonyrétegkromatográfiai lemezen; futtatószer: metanol, kloroform és vizes ammónium-hidroxid-oldat 3:2:2 térfogatarányú elegye) = 0,525. Az 1-dezoxinojirimicin Rf-értéke * 0,53. 9 11. példa 1,8-[N,N’-Bisz-( 1 ’,5 ’-didezoxi-1 ’,5 ’-imíno-D-glucitj-ilJ-n-Qktán (XIX) képletű agyúiét Ezt a vegyületet a 10. példában leírt módon állítjuk elő; Rférték *= 0,63; az l-dezoxinojliimicln Rfér- - téke = 0,53. 12. példa A) N-(0-Ciano-etil)-l-dezoxinojirimicin(LV) képletű vegyület 20 g (113 mmól) 1-dezoxinojirimicint feloldunk 200 ml vízben és 6 g (113 mmól) akrilnitríllel elegyítjük. A reakcióelegyet 3 napon keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd további 1,5 g akrilnitrillel elegyítjük. 24 óra múlva a reakció befejeződik. A reakcióelegyet bepároljuk, a visszamaradó anyagot metanollal elegyítjük és ismét bepároljuk, ekkor kristályosodás indul meg. A kapott anyaghoz kevés metanolt adunk, leszívatjuk éj szárítjuk.^ 20,0 g színtelen kristályos anyagot kapunk, op.: 141 °C. B) 1 -Dezoxi-nojirimicinil-d-propionsav-(LVI) képletű vegyület 2,2 g (10 mmól) N-(0-ciano-etil)-l-dezoxinojilíraiéin t feloldunk 50 ml vízben, majd 3,5 g (11 mol) hárium-hidroxid-oktahidráttal elegyítjük. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 70 °C hőmérsékleten keverjük, lehűtjük és 22 ml 1 n kénsav-oldattal elegyítjük. A kiváló bárium-szulfátot leszűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagot kevés vízben felvesszük és metanollal óvatosan kicsapatjuk. A kapott kristályos anyagot leszívatjuk és metanollal mossuk. 1,8 g színtelen terméket kapunk, op.: 205-206 °C. C) 3-[N-( 1 ’,5 ’-didezoxi-1 ’,5 ’-imino-D-glucit)-il]-propionsav-[ 1 -a-( 1 ”,5 ”-didezoxi-l ”,5 ”-imino-D-glucit)-il]-metil-amid (XX) képletű vegyület 0,59 g 1 -dezoxinojirimicinil-ji-propionsavhoz 10 ml piridin és 7 ml víz elegyében 20 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,52 g diciklohexil-karbodiimidet. Az elegyhez 0,48 g 1-aminometil- 1-dezoxinojirimicin 3 ml vízzel készített oldatát adjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 12 óra hosszat, keverjük. Ezután az elegyet 50 C-ra melegítjük és ezen à hőmérsékleten további 20 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk és a maradékot 25 ml vízzel felvesszük. A nem oldódó részt kiszűrjük és a szürletet egy Amberlite JRA 400 gyantával töltött, 25 cm hosszú és 3 cm átmérőjű oszlopra visszük. Az oszlopot körülbelül 250 ml vízzel eluáljuk és a vizes eluátumot bepároljuk. A kapott koijcentrátumot egy stacioner fázisként cellulózt, mobil fázisként acetont tartalmazó oszlopra visszük; az oszlopot előbb 9:1 térfogatarányú, majd 8:2 térfogatarányú, végül 73 térfogatarányú aceton-víz eleggyel eluáljuk- Az egyes eluátum-frakciókst vékonyrétegkromatográfiai módszerrel ellenőrizzük; a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük éa bepároljuk, uyntódon 0,6 g (XX) képletű vegyületet kapunk; Rférték 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
