182143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4,5-trihidroxi-piperidin-származékok előállítására
1 182.143 2 frakciókat vékonyrétegkromatográfiai módszerrel vizsgájuk és a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Maradékként 450 mg fenti terméket kapunk színtelen hab alakjában; Rp * 0,33 (futtatószer: metanol, kloroform és 25%-os ammónium-hidroxid-oldat 3:2:2 térfogatarányú elegye)A 2-aminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidin Rpértéke = 0,315. 4. példa N ,N ’-Bisz-[ 5 -( 1,5-imino-1,5:didezoxi-D-glucitil)-metilj-szebacinsav-diamid (XII) képletű vegyület 5,3 g 2-aminometil-2-hidroximetil-3,4,5-trihidroxi-piperidin-dihidrokloridot 20 ml víz és 60 ml metanol elegyében oldunk és az oldathoz 8,4 ml trietil-amint adunk. Az elegyhez ezután jéggel történő hűtés közben hozzácsepegtetjük 2,13 ml szebacinsav-diklorid 30 ml etil-acetáttal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd betöményítjük és.a vizes oldatot egy Amberlite IR 400 gyantát (OH -alakban) tartalmazó, 25 cm hosszú és 3 cm átmérőjű oszlopon át szűrjük. Az oszlopot vízzel alaposan mossuk és a szürletet bepároljuk. A bepárlási maradékot egy 120 cm hosszú és 4 cm átmérőjű, stacioner fázisként cellulózt és mobil fázisként acetont tartalmazó oszlopra visszük. Az oszlopot előbb acetonnal, majd fokozatosan növekvő víztartalmú aceton-víz elegyekkel eluáljuk. Az egyes eluátum-frakciókat vékonyrétegkromatográfiai módszenei vizsgáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Maradékként 0,9 g fenti terméket kapunk szilárd hab alakjában; Ráérték (metanol, kloroform és 25%-os ammónium-nidroxid-oldat 3:2:2 térfogatarányú elegyével): 0,48. 5. példa N ,N ’-Bisz-[ 1 -a-( 1,5-diezoxl-1,5-imino-D-glucitil)-metil]-szebacinsav-diamid -(XIII) képletű vegyület 0,5 g 1-aminometil-l-dezoxinqjlrimicinhez 6 ml metanol, 2, ml víz és 0,36 ml trietil-amin elegyében 0 °C hőmérsékleten, cseppenként hozzáadjuk 0,28 ml szebacinsav-diklorid 4 ml etil-acetáttal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keveijük, etil-acetáttal mossuk és megszárítjuk. A kapott szilárd terméket tisztítás céljából dimetil-formamid és víz elegyében oldjuk és aceton hozzáadásával újból lecsapjuk! ílymódon 0,5 g fenti terméket kapunk; Rpérték (Merck 60 F 254 szilikagél kész vékonyrétegkromatográfiai lemezen; futtatószer: metanol, kloroform és vizes ammónium-hidroxid-oldat 3:2:2 térfogatarányú elegye): 0,53. Az 1-aminometil-l-dezoxinojirimlcin Rf-értéke = = 0,28. 6. példa 1,4-[N,N’-Bisz-(l ’,5’-didezoxi-l ’,5’-imino-D-glucit)-il]-butén-2- — (XIV) képletű vegyület 2 g 1-dezoxinqjirimicinhez 12 ml víz és 12 ml dimetil-formamid elegyében 2 g ezüst(I)-oxidot adunk, majd az elegyhez 0 “C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 1,3 g transz-l,4-dibróm-butén-2 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az elegyet lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keveijük. Ezután 30 ml vízzel hígítjuk a reakcióelegyet, a kivált sókat kiszűrjük és a vizes szürletet bepároljuk. A maradékot egy cellulózzal töltött oszlopra visszük. Az oszlopot előbb 9:1 arányú aceton-víz eleggyel, majd 8:2 arányú aceton-víz eleggyel, végül pedig 73 térfogatarányú aceton/víz eleggyel eluáljuk. A kapott eluátum-frakciókat szilikagél-lemezen folytatott vékonyrétegkromatográfiai vizsgálattal ellenőrizzük (futtatószer: metanol, kloroform és vizes ammónium-hidroxid-oldat 3:2:2 térfogatarányú elegye). A kívánt tenné (tét tartalmazó frakciókat egyesít jük és bepároljuk. ílymódon 0,9 g fenti vegyületet kapunk; Rf (Merck, Darmstadt, 60 F 254 kész vékonyrétegkromatográfiai lemezen; futtatószer: metanol, kloroform és vizes ammónium-hidroxid-oldat 3:2:2 térfogatarányú elegye): 0,35. Az 1-dezoxinojirimicin Rf-értéke = 0,5 l. 7. példa N1 ,N4 -Bisz-[ 1 -a-( 1,5-diezoxi-1,5-imino-D-glucitil)-metil]-hexametilén-bisz-karbamid (XV) képletű vegyület A 3. példában megadottak szerint állítjuk elő. Rf érték = 0,39; az 1-aminometU-l-dezoxinojirimicin Rfértéke = 0,28. 8. példa 0J3’-[N,N’-Bisz-{ 1,5-didezoxi-l ,5-imino-D-glucit)-il]-dietilszulfon (XVI) képletű vegyület 6,52 g (40 mmól) 1-dezoxinoiirimicint 60 ml etanol és 30 ml víz elegyében oldunk, az oldathoz 1 csepp tömény vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd 0 °C és 5°C közötti hőmérsékletre hű tjük. Ezen a hőmérsékleten 2,3 ml (körülbelül 22 mmól) divinilszulfont adunk az elegyhez, majd 48 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet ezután bepároljuk, a maradékot kevés vízben oldjuk és az oldatot egy 120 cm hosszú, 6 cm átmérőjű, stacioner fázisként cellulózt, mobil fázisként acetont tartalmazó oszlopra visszük. Az oszlopot acetonnal, majd fokozatosan növekvő víztartalmú aceton-víz elegyekkel eluáljuk. Az egyes frakciókat vékonyrétegkromatográfiai módszerrel vizsgáljuk; a melléktermékeket tartalmazó frakciók elkülönítése után a kívánt terméket aceton és víz 73 térfogatarányú elegyével kapjuk. A tiszta terméket tartalmazó eluátum-frakciókat egyesítjük és bepároljuk. Maradékként 4,6 g fenti terméket kapunk színtelen hab alakjában; Rpérték (metanol, kloroform és 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat 3:2:2 térfogatarányú elegyével) = 0,33; az 1-dezoxinojirimicin Rpértéke = 0,52. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
