182143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4,5-trihidroxi-piperidin-származékok előállítására
1 182.143 2 szerinti inhibitoroknak valamely ismert orális antidiabetikus szerrel (0-citotrop szulfonil-karbamid-szárma/.ékkal és/vagy a vér cukortartalmára ható biguaniddal) való kombinálása is, kombinálhatók továbbá a találmány szerinti inhibitorok a vér lipoidtartalmát csökkentő hatású szerekkel, például klofibráttal, nikotinsawal, kolesztiraminnal vagy hasonlókkal is. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek a gyógyászatban önmagukban, hígítás nélkül, például poralakban vagy zselatin-kapszulában is alkalmazhatók, alkalmazhatók továbbá valamely gyógyszerészeti vivőanyaggal való összekeverés útján előállított gyógyszerkészítmények alakjában is. Az ilyen gyógyszerkészítmények az inhibitort kisebb vagy nagyobb mennyiségekben, például 0,1% és 99,5% közötti mennyiségi arányban tartalmazhatják, gyógyszerészeti szempontból alkalmazható, nem toxikus, a hatóanyaggal szemben közömbös vivőanyag kíséretében; vivőanyagként egy vagy többféle szilárd, félszilárd vagy folyékony higítószer, töltőanyag és/vagy nem toxikus, a hatóanyaggal szemben közömbös és gyógyszerészeti szempontból elfogadható segédanyag alkalmazható. A gyógyszerkészítményeket általában adagolási egységekben, vagyis meghatározott mennyiségű inhibitort tartalmazó, fizikailag különálló egységekben készítjük el, amelyek a kívánt gátló hatás előidézésére szükséges hatóanyag adagot, vagy annak tört részét vagy többszörösét tartalmazhatják. Az ilyen adagolási egységek 1, 2, 3, 4 vagy több egyszeri adagot, vagy pedig az egyszeri adag 1/2, 1/3 vagy 1/4 részét tartalmazhatják. Az egyszeri adag előnyösen olyan mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amely valamely előzetesen meghatározott adagolási rend szerint alkalmazva elegendő a kívánt hatás eléréséhez, mimellett a napi adag teljes egészét, felét, harmadát vagy negyedét adagolhatjuk, általában valamennyi fő- és mellékétkezéshez. A találmány szerinti inhibitorokkal együtt más gyógyszerek is adagolhatók. Bár az adagolás és annak időbeli elosztási rendje minden esetben alapos orvosi vizsgálat alapján, a kezelendő személy korának, testsúlyának és egészségi állapotának a figyelembevételével állapítandó meg, a megbetegedés fajtájának és súlyosságának szem előtt tartása mellett, általában azt mondhatjuk, hogy a találmány szerinti inhibitorok napi adagja 1 kg testsúlyra számítva körülbelül 1 SIE és MO4 SIE között lehet. (SIE=szacharáz-inhibitor egység) Egyes esetekben azonban ennél kisebb adaggal kielégíthető gyógyászati hatás érhető el, míg bizonyos más esetekben szükséges lehet a fent megadottnál nagyobb adagok alkalmazása is. Orális alkalmazás céljaira szilárd vagy folyékony adagolási egységeket állítunk elő, például porok, tabletták, drazsék, kapszulák, granulátumok, szuszpenziók, oldatok és hasonlók alakjában. A porokat olymódon állítjuk elő, hogy a hatóanyagot megfelelő szemcseméretűre aprítjuk és ugyancsak hasonlóan aprított gyógyszerészeti vivőanyaggal keverjük össze. Bár vivőanyagként általában emészthető szénhidrátok, mint keményítő, tejcukor, szacharóz vagy glükóz is alkalmazható, a találmány szerinti hatóanyagok esetében célszerűbb vivőanyagként valamely nem metabolizálható szénhidrátot, például valamely cellulóz-származékot alkalmazni. Adhatunk a fenti módon előállított készítményekhez édesítőszereket, ízjavító adalékokat, tartósítószereket, diszpergálószereket és/vagy színezékeket is. Kapszulázott készítmények előállítása céljából a fenti módon elkészített porkeveréket zselatin-tokokba töltjük. A porkeverékhez a betöltés előtt simítószereket, például szilikagélt, talkumot, magnézium-sztearátot, kalcium-sztearátot vagy szilárd polietilénglikolt is adhatunk. A keveréket valamely dezintegrátorral vagy oldásközvetítő szerrel is elegyíthetjük, hogy a kapszulázott készítmény beadásakor az inhibitor felszívódását elősegítsük; ilyen célra például agar-agar, kalcium-karbonát vagy nátrium-karbonát alkalmazható. Tabletták előállítása során például olymódon járhatunk el, hogy a leírt módon porkeveréket készítünk durva vagy ftnom szemcséjű alakban és ehhez simítószert és a tabletták szétesését elősegítő dezintegrátort adunk. Az így készített keveréket alakítjuk azután tablettákká. A porkeverék elkészítése során a hatóanyagot megfelelő módon történő felaprítás után valamely higítószerrel vagy más vivőanyaggal keverhetjük a fentebb leírt módon. Adhatunk a keverékhez kötőanyagot, például karboximetil-cellulózt, alginátokat, zselatint vagy poliviníl-pirrolidont, továbbá az oldódást késleltető anyagot, például paraffint, vagy a felszívódást elősegítő adalékot, például valamely kvatemer sót és/vagy valamely adszorbenst, például bentonitot, kaolint vagy dikalcium-foszfátot is. A porkeveréket azután valamely kötőanyag, például szirup, keményítőpép, akácia-nyák vagy pedig cellulóz-oldat vagy valamely polimer-oldat hozzáadásával granulálhatjuk. Ezután a terméket egy durva szitán átnyomjuk. Eljárhatunk azonban olymódon is, hogy a porkeveréket egy tablettázógépbe vezetjük és az így kapott egyenlőtlen alakú darabokat a kívánt szemcsenagyságra aprítjuk. Annak érdekében, hogy a kapott szemcsék ne tömjék el a tablettázógép kisajtoló-nyüását, a keverékhez valamely simítószert, például sztearinsavat, valamely sztearát-sót, talkumot vagy ásványi olajat adhatunk. Az így sikamlóssá tett keveréket sajtoljuk azután tablettákká. Eljárhatunk továbbá olymódon is, hogy a hatóanyagot valamely szabadon ömleszthető inert vivőanyaggal keverjük össze és ezt a keveréket a granuláló vagy aprító műveletek mellőzésével közvetlenül tablettákká alakítjuk. A tablettázott készítményt átlátszó vagy átlátszatlan védőbevonattal is elláthatjuk; ilyen célra például sellak-bevonatot, cukorból vagy polimer anyagokból készített bevonatot, vagy pedig viaszból álló polírozott bevonatot alkalmazhatunk. A bevonóanyaghoz színezékek is adhatók, hogy így a különböző adagolási egységeket különböző színük alapján is meg lehessen különböztetni. Az orális beadásra előállított folyékony készítmények, például oldatok, szirupok vagy elixírek különböző adagolási egységekben állíthatók elő olymódon, hogy a készítmény meghatározott mennyisége meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmazzon. Szirupokat olymódon állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot valamely alkalmas ízesítőanyagokat is tartalmazó vizes oldatban oldjuk; az elixírek előállítására valamely nem toxikus, alkoholos vivőanyagot alkalmazunk. Szuszpenziók előállítása céljából a hatóanyagot valamely nem toxikus vivőanyagban diszpergáljuk. A folyékony készítmények!,ez oldásközvetítők és/vagy emulgeálószerek, például etoxilezett izosztearil-alkoholok és polioxietilén-szorbit-észterek, továbbá tartósítószerek, ízjavító adalékok, mint mentaolaj vagy szacharin és hasonlók is ad5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
