182127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxa-béta-laktám-dikarbonsav antibiotikum d-szeszkvi-nátriumsójának előállítására
182.127 A találmány tárgya eljárás az X képletü oxa-beta-laktám-dikarbonsav antibiotikum szeszkvinátriumsója kristályos alapvetően tiszta D-izomerjének előállítására. A Gram-pozitiv és Gram-negativ baktériumok okozta fertőzések kezelésére egyaránt rendkívül hatásos antibiotikumot az 1979« február 6-án nyilvánosságra hozott, 4,138,486 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban már ismertették. Ezen antibiotikum egy olyan antibiotokum-csoportba tartozik, melynek tagjai bizonyos közös szerkezeti vonásokat mutatnak a cefalosporin-antibiotikumokkal, de kémiailag és biológiailag különböznek azoktól. Szerkezetileg elsősorban abban különböznek a cefalosporinoktól, hogy az utóbbiak kénatomja helyett oxigénatomot tartalmaznak. Ezenfelül az oxa-beta-laktámokat más módszerekkel állitják elő, mint a félszintetikus cefalosporin-antibiotikumokat. Biológiailag főleg abban különböznek a cefalosporinoktól, hogy általában nagyon hatásosak pseudomonas-szal és más Gram-negativ baktériumokkal szemben. Az I képletü vegyületet, amely az alfa-karboxi-/4-hidroxi-fenil/-acetil-oldallánc kiralitással rendelkező centruma következtében D,L-konfigurációju, dinátriumsó formájában már korábban előállították. Mégis a D-epimert és az előállítására szolgáló módszert eddig nem Írták le. Ezenfelül a dinátriumsó ismert preparátumai nem kristályos, amofr szilárd anyagok,melyek stabilitási jellemzőik miatt nem alkalmasak gyógyászati készítményekben való felhasználásra. ’ Az I képletü D,L-karbonsav dinátriumsóját szabályosan ?A-ÍDL-/karboxi-/4-hidroxi-fenil/-aceti]J -amino}-7^ -metoxí-3- /-V/7l-mefeil-lH-tefcrazol-5-il/-tiQj -me ti ÍV -8-oxo-^-oxa-l-aza^bi.ciklo£4.1.0jokt-2-én-2-karbonsav-dinátriumsóként jelölik meg. Kényelmi okokból itt a dinátriumsót oxa-beta-laktám-dinátriumsónak és a szabad dikarbonsavat oxa-beta-laktám-dikarbonsavnak nevezzük el. .A találmány célja, hogy eljárásról gondoskodjék az I képletü oxa-beta-laktám-dikarbonsav antibiotikum L-formától alapvetően mentes D-szeszkvinátriumsójának előállítására. A szeszkvinátriumsó D-epimerje nagyobb fokú antibiotikus aktivitást mutat egyes mikroorganizmusokkal /például Escherichia coli/ szemben, mint a D,L-dinátriumsó. A találmány eljárásról gondoskodik az I képletü oxa-beta-laktám-dikarbonsav L-formátol alapvetően mentes D-szeszkvinátriumsójának előállítására. E vegyületet a találmány szerint . úgy állítjuk elő, hogy a/ acetont adunk a II képletü D^L-dinátriumsót és az I képletü D,L-dikarbonsavat 1:1 - 6:1 molarányban tartalmazó vizes oldathoz, és b/ az oldatot lehűtjük -35°C és -10°C közötti hőmérsékletre, és a kivált kristályokat elkülönítjük. Az I képletü dikarbonsav D-szeszkvinátriumsóját 175-180°O-on bomlás közben olvadó kristályos tűk alakjában állítjuk élői Ultraibolya abszorpciós spektrumának abszorpciós maximuma /met il -alkoholban/: 228 nm /£, 17300/-és 270 nm / £ , 11800/. A találmány szerint előállított szeszkvinátriumsóban a D- és az L-epimer arányát nagynyomású folyadékkçomatográfiával /HPIG/ határozzuk meg; a D-epimer mennyisége 93-98% között változik. Az eljárásban kapott szeszkvinátriumsó sófr máját a ter-2
