182127. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxa-béta-laktám-dikarbonsav antibiotikum d-szeszkvi-nátriumsójának előállítására
182.127 mék atom-abszorpciója, elemi analízise és fcitrálása alapján jellemezzük, A szekszkvinátriumsó számított %-os nátriumtartalma 5>56» Az atom-abszorpció alapján kapott és a víztartalom /Karl Fischer vizme^határozás/, valamint a termékben jelenlévő aceton figyelembe vételével korrigált nátriumszázalék a kísérleti hiba határain belül esik, bár kristályosításról kristályosításra változik, • ' A vízben oldott D-szeszkvinátriumsó kezdeti pH-ja 3,8 és a titráláskor három pKa-értéket kapunk: pKa-^ 2,5» pKa^ 3,7 és pKa^ 10,2« A találmány szerinti D-l-oxa~beta-laktám-szeszkvinátriumsó gyógyászatilag hasznosítható, kristályos formájú, amely parenteralisan alkalmazható készítmények előállítására használható. Az oxa-beta-laktám-szeszkvinátriumsó D-epimerjét a találmány szerint az amorf D,L-dinátriumsóból és a D,L-oxa-befea-laktám-dikarbonsavból állítjuk elő. A találmány szerint az I képletü D,L-dikarbonsav és a D,L-dinátriumsó keverékét vizben oldjuk 15-35°C-on és a zavarosodási pont eléréséig acetonnal hígítjuk, Ezután az oldatot a -35°0 és -10°C közé eső kristályosodási hőmérsékletre hütjük le a D-epimer szeszkvinátriumsó kikristályosodásának bekövetkezéséig, A kristályos szeszkvinátriumsót elválasztjuk a hideç oldattól, alkalmas oldószerrel, mint acetonnal vagy dietil-eterrel mossuk és szárítjuk, A D-epimer szeszkvinátriumsó kristályosodásának siettetése céljából a hideg oldatot a zavarosodási ponton D-epimer szeszkvinátriumsó kristályával oldjuk be. A D-szeszkvinátriumsó elválasztása után visszamaradt szürletet további D-epimer kinyerésére használjuk. A szürletet a zavarossági pont eléréséig ismét acetonnal hígítjuk és a kristályosodási hőmérsékletre lehűtve további D-szeszkvinátriumsó válik ki. A szilárd halmazállapotú D,L-oxa-beta-laktám-dika.rbonsavat és D,L-dinátriumsóját a vizben való oldás előtt különböző arányokban elkeverhetjük egymással, vagy pedig külön-külön oldjuk őket vizben és az oldatokat elegyítjük. A dikarbonsav és sr dinátriumsó oldatát úgy is előállíthatjuk, hogy 1-1,5 ekvivalens nátrium-hidroxidot adunk az amorf D,Ir-di kar bonsav vizes szuszpenziójához. A D,L-dikarbonsav részlegesen oldódik vizben. A képződött oldatot ezután acetonnal hígítjuk és a találmány' szerinti eljárással lehűtjük a kristályosodási hőmérsékletre. Bár a D,L-dikarbonsav és a D,L-dinátriumsó vizes oldatának koncentrációja nem látszik kritikusnak, nagyobb kitermeléssel kapunk D-szeszkvinátriumsót, ha a vizes oldat milliliterenként osszmennyiségben 0,1-1 g D,L-dikarbonsavat és D,L-dinátriumsót tartalmaz. Mint említettük, az oldatban a D,L-dikarbonsav és a D,L-dinátriumsó egymáshoz viszonyított aránya különböző lehet. Az eljárásban a D,L-dinátriumsó és a D,L-di Kar bonsav aránya az oldatban 1:1 - 6:1 között változhat. Ha a dinátriumsó aránya a dikarbonsavhoz viszonyítva a fentinél nagyobb, a D;L-dinátriumsó együtt kiválhat a kívánt D-szeszkvinátriumsóval. A D,L-dinátriumsó és a D,L-dikarbonsav előnyös mólaránya 1-2:1. A D,L-dinátriumsó és a D,L-dikarbonsav vizes oldatának acetonos hígításakor a zavarosodási pontot 80-90 térfogat% éceton hozzáadásakor érjük el. Az eljárásban kapott D-szeszkvinátriumsó kristályait ace-3
