182118. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ß-laktamáz gátló 7-oxo-4- tia-1-aza -biciklo[3,2,0]heptán-származékok előállítására
182.118 A találmány tárgya eljárás az /!/ általános képletü vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R jelentése hidrogén, 1-4 szénatomos alkil-, benzll-, vagy acetoxi-metil-csoport, jelentése hidroxi-metil-, vagy -CH20C0Ro, -C00B2 képletü csoport, ahol Rg jelentése 1-4 szénatomod alkil-csoport, n értéke 0 vagy 1. Az /!/ általános képletü vegyületek a különböző $-laktamázok nagyhatású irreverzibilis inhibitorai, amit az Ampicillin /j-laktamaz-termelő baktériumok elleni minimális gátló koncentráció értékének jelentős csökkenése is mutat. A vegyületeknek antibakteriális hatása is van. Ismeretes, hogy a /II/ képletü 4-acetoxi-azetidin-2-on /K.Claus, D. Grimm és G. Prossei, Justus Liebigs Ann. Chem 539 /1974.// 4-helyzetben nukleofll módon könnyen azubsztituálható gyenge bázisok vagy savak, mint pl. tiolok, tloenolok vagy kar4 binolok segítségével /K. Claus, D. Grimm és G. Prossel, az idézett helyen? W.A. Szako, Aldrichimica Acta 10, 23 /1977/? P.H; Bentley, G Brooks, M.L. Giplin, E. Hunt és T7Í. Zomaya, J.C.S. Chem. Comm. 1977. 748; A. Suarato, P. Lombardi, C. Galíianl és G. Brancheschij Tetrahedron Lett. 1978. 4059/« A találmány szerinti eljárás abban áll. hogy a /II/ képletü 4-acetoxi-azetidin-2-ont bázis jelenlétében alkalmas oldószerben egy B£-CH2-C/SH/=CHC00Et általános képletü ^-tioketo-észterrel kezeljük, amelynek képletében R£ jelentése -CHgOCORg vagy -C00B2 csoport, ahol R2 jelentése a fenti? a bázis lehet pl. nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy trietil-amin, az alkalmas oldószer pl. viz, tetrahidro-furán, dimetil-formamid, aceton, hexametilén.foszfor-amid vagy ezek keveréke. Az ilyen módon nyert /III/ képletü vegyületet a CH0C00R» képletü glioxilsav alkalmas származékával kondenzáltatjuk, ahol R* jelentése 1-4 szénatomos alkil-, benzil- vagy acetoxi-metil-csoport? a reakciót szobahőfokon vagy 40°C és 100°C közötti hőmérsékleten bázis, pl. trietil-amin vagy piridin jelenlétében hajtjuk végre. A nyert /IV/ képletü diasztereoizomer karbinolokat előnyösen tionil-klorid és bázis, pl. piridin jelenlétében -78°C és 0°C közötti hőmérsékleten klórozzuk, és az /V/ képletü kloridokat nyerjük, amelyeket trifenil-foszfin és bázis, pl. piridin vagy 2,6-lutidin segítségével 25-50°C hőmérsékleten a /VT/ képletü foszforilidekké alakítunk. A /VI/ képletü vegyületeket sav, pl. trifluor-ecetsav jelenlétében, amely az ilid-csoport megvédésére szolgál, óvatosan ozonolizáljuk, majd az ilid-részt gyenge vizes bázis segítségével visszanyerjük és igy a /VII/ kepletü foszforánokat kapjuk. Másrészt az /V/ képletü kloridok ozonolizlsével a /VIII/ képletü klór-tio-észtereket nyerjük, amelyeket trifenil-foszfin és bázis segítségével /VII/ képletü ilidekké alakítunk. Végül a /VII/ képletü ilidek gyürüzárását egyszerű /30~ 140°C-on történő/ hevítéssel közömbös oldószerben, pl. benzol, toluol vagy xilolban oldva végezzük el. Az /I/ általános képletü vegyületeket, ahol B jelentése hidrogénatom, R, jelentése hidroxi-metil-;csoport és n értéke 1, az BgCO eltávolításával, a -COOR2 csoport redukciójával, a -C00R csoport hidrolízisével és a kenatom oxidációjával nyerjük. 2
