182105. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos guanidin-származékok előállítására
182.105 A /IX/ általános képletü izotiocianátok között sok az ismert vegyület, ezeket ismert megoldással állíthatjuk elő. Az ismert eljárások közül megemlítjük az alábbiakat: M. Bögemann és társai "Methoden der Organische Chemie Houben-Weyl", Bugen Müller /Ed./, Georg Thieme Verlag /Publ./ Stuttgart, 9* kötet 867-884 /1955/î by A. Rasschaert és társai "Preparation des Isothiocyanates Aromatiques" Ind. Chim., Belge, 106 /1967/j 1 J00 539 NSZlí-beli szabadalmi leírás J.(0rg. Chem. ; j56, 1549 /1971/; 2 395 455 és 3 304 167 Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás 1 528 249 Eranciaorazág-beli szabadalmi leirás "A New Synthesis of Aliphatic Isothiccyanates", Angew. Chem, internat. 6, 174 /1967/î Bull. Chem. Soc. Japan; 48, 2981 /1975/î Tetrahedron: 29, 691 /1975/î Chem. Ber.: 101, 17^6 /1968/; és J. Indian Chem. Soc.; £2, 148 /1975/» A C reakcióvázlatban a /XI/ általános képletü vegyületnek az HNE-jBp általános képletü aminnal végzett reakciója során célszerű az aminvegyületet a sztöchiometrlkus mennyiségnél nagyobb arányban, Így 1: 1,05 - 1: 2,0 mólarányban alkalmazni. Abban az esetben ha az aminvegyületnek csak csekély feleslegét veszszük. célszerű sztöchiometrikus mennyiségű tercieralkilamint is például Etvlí-t a reakcióelegyhez adni, annak érdekében, hogy a reakció sebességét megnöveljük. A reakció során keletkező melléktermékeket, amelyek az /I/ általános képletü vegyületek mellett keletkeznek ismert módon, például frakcionált szolubilizációval, távolíthatjuk el. A fenti eljárásváltozatok olyan /I/ általános képletü vegyületek előállítását Írják le, ahol fU jelentése hidroxilfenilcsoporttól eltérő. Azokat az /!/ általános képletü vegyiileteket, ahol R, jelentése hidroxif e;nilcsoport, oly módon állíthatjuk elő, hogy az R, helyében metoxifenilcsoportot tartalmazó megfelelő vegyületet ismert módon hidrolizáljuk; például a hidrolízist végezhetjük hidrogén-tromiddal, hidrogén-jodiddal vagy ecetsavval. Az /!/ általános képletü vegyületek, továbbá e vegyületek savaddiciós sói értékes farmakológia! tulajdonsággal rendelkeznek; elsősorban hipo^likémiás szerként alkalmazhatók. A vér cukorszintjét csökkentő képességet patkányokon végzett glukoztolerancia-vizsgálattal ellenőrizzük; ez a vizsgálat ismert és igen érzékeny eljárás, amelyet a diabetes és hipoglikémiáa megbetegedések diagnózisánál is alkalmazzuk. A vizsgálatnál Cprague-Dawley him patkányoknak /Charles Elver 184-250 g/ ad libitum vizet adunk, majd az állatoktól a vizsgálat előtti 24 órában az élelmet megvonjuk, 2-5 állatot használunk minden egyes vizsgálathoz; a kontroli-csoport szintén 2-5 állatból áll. A vizsgált vegyületeket 1-200 mg/kg dózisban adjuk /szubkután, i.p. vagy orálisan/ a hatóanyagot 0,5 vagy 1,0 ml, célszerűen 0,5 ml 0?5 — 1,0 % metilcellulóz-oldatban szuszpendáljuk,. A kontroll állatoknak azonos mennyiségű vivőanyagot adunk. A vérmintát /0,1 mól/ érzéstelenítés nélkül a farokból vesszük le; a vérvétel időpontja 30, 60, 90, 120, 150 és 180 perccel a glükózbeadás után van. Az állatok testsúly kg-jára számítva 1 ml vízben 0,8 - 1,0 g glükózt adunk be. /Amennyiben a vizsgált vegyületet parenterálisan adjuk be, a glükózt orálisan kapják az állatok; abban az esetben, ha a vizsgált vegyületeket orálisan adjuk be, a glükózt szubkután kapják az állatok/. A levett vérmintát azonnal fehérjementesitjük, 5
