182099. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenil-észterek előállítására
182.099 A találmány tárgya eljárás uí helyettesített fenil-észtereh és gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen savakkal alkotott sóik előállítására. Az atheroszklerózis ismert módon a lipidek feldusulásához vezet az aortában, a szívkoszorúérben, az agyi és a perifériás artériákban, ami megnöveli a trombózis vagy az artériák elzáródásának veszélyét. A plazma protein-szintjének emelkedése a koleszterin- vagy a triglicerid-szint emelkedésében mutatkozik meg. A 200-500 mg/100 ml szérum értékű koleszterin-szint és a 45-66 mg/100 ml szérum értékű triglicerid-szint már erősen megfciöveledettnek számit. A hiperlipidémiás állapot kezelésére használt ismert vegyietek közül a két legismertebb a 2-/o-klór-fenoxi/-izovajsav-etilészter /ismert nevén clofibrát/, valamint sói, és a nikotinsav, amelyek különböző mechanizmus szerint hatnak a szérum lipidjeire. Állatkísérletek szerint a 3-pi*idil-karbinol és a nikotinsav, valamint sóik 30-500 m^/testsuly kg dózisban alkalmazva - a szabad zsírsavak kismértékű csökkenése mellett - elsősorban a koleszterin-szint csökkenését váltják ki, mig 0,5- -50 mg/testsuly kg dózisban a szabad zsírsavak erős csökkenésére vezetnek. Egyik vegyület sem mutat azonban szignifikáns triglicerid-szint csökkentő hatást. Ezen túlmenően a nikotinsav ismert kellemetlen mellékhatásai miatt /vértolulás a fejben, fejfájás, émelygés, hányás/ csak óvatosan alkalmazható, és a kezelést sok esetben idő előtt abba kell hagyni. Ismert ezen kivül, ho^y bár a triglicerid- és a pre-V-lipoprotein-szint az eredeti érték 50 %-a alá is csökkenthető, a koleszterin-szint korántsem csökken ilyen mértékben.- Sőt, az'esetek mintegy 20 %-ában a koleszterin-szint tovább emelkedik. A nikotinsav és származékai ugyanakkor elsősorban megemelkedett koleszterinérték és szabad sav mennyiség ese 'ben hatásosak, és a trigliceridek endogén újratermelődé ét csak másodlagosan, az ér-lipolizis gátlásán keresztül akadályozzák /lásd Verhanglungen der Deutschen Gesellschaft für innere Medizin, 82. Kongresszus, Wiesbaden, 1976. április 25-29*, I* rész, J.F. Bergman Verlag, München/. A 69 75 számú francia szabadalmi leírásban ismertetésre került továbbá a clofibrinsav 3-piridil-karbinol-észtere, mint hatásos lipid- és koleszterinszint csökkentő anyag. Ez a vegyület azonban, amely elsősorban nikotinsav-észtere formájában kerül felhasználásra, tekintettel abenne jelenlévő piridin komponensre, mutatja a piridin ismert mellékhatásait, es igy csakkis dózisokban alkalmazható, ami erősen csökkenti gyógyászati felhasználásának lehetőségeit. Az ismert vegyületek tehát csak az egyik lipid komponenst, például a triglicerid-szintet csökkentik szignifikánsan, mig a többi lipid-komponensre nem vagy csak kismértékben hatnak. A több lipid komponenesre kiterjedő hatás eléréséhez nagy dózisra van szükség Folyamatosan próbálkoznak ezért olyan vegyületek előállításával, amelyek több lipid-komponens mennyiségét csökkentikszignifikánsan anélkül, hogy a dózis emeléséré lenne szükség. Meglepő módon azt találtuk, hogy az uj /!/ általános képletü vegyületek és gyógyászatilag elfogadható szervetlen és szerves savakkal alkotott sóik rendelkeznek ezzel a tulajdonsággal. Az /!/ általán.Pa képletben 2
