182094. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogénezőszerek előállítására
182.094 namikailag stabil txiaril-foazfit-dihalogenidekhez hasonlóan, a találmány szex inti kinetikus komplexek is xeagálnak alifás alkoholokkal, és a xeakcióban /különböző melléktexmékek mellett/ a megfelelő alkil-halogenldek keletkeznek. A találmány szexinti vegyületek azonban, a korábban leixt triaril-foszfit~ -dikloxidokkal ellentétben, hatékonyan és enyhe körülmények között tudnak halogénezni egyrészt enolos hidroxilcsopoxtokat, amikor a megfelelő vinil-halogenidek keletkeznek, másrészt bázisok jelenlétében amidesoportokát, amikor a megfelelő imino-halogenidek keletkeznek. Részletesebben, a jelen találmány szerinti halogénező komplexeket felhasználhatjuk a III általános képletü, ahol X jelentése klór- vagy brómatom és jelentése valamely karbonsavból levezethető acil-csoport, ismert, 3-halogén-cefem-vázat tartalmazó antibiotikumoknak a megfelelő 3-hidroxi-cefem-s zármazékokból való előállítására. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a reakciót valamely semleges szerves oldószerben, általában körülbelül 30 C° alatti, és előnyösen, 0 C° körüli vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten, a találmány szerinti halogénezőszer és valamely tercier amin-bázis, előnyösen piridin egyaránt körülbelül 1?1 egyenértéknyi mennyiségét használva hajtjuk végre. A nemkívánatos mellékreakciók elkerülése céljából a kiindulási 3-hidxoxi-cefem-származék 4-es helyzetű karboxilcsoportját, valamely, a karboxilesöpörtok védésére szokásosan alkalmazott védőcsoporttal megvédjük. A halogénezés menetét vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követhetjük. A xeakcióban keletkező 3-halogén-oefem-származékot a szokásos laboratóriumi módszerekkel, például kromatográfiás utón, kristály ositáaaal és átkristályositással, szűréssel vagy'oldószeres eldörzsöléssel különíthetjük el. A 4-es helyzetű karboxilcsoport védőcsoportjának és a 7-es helyzetben lévő aminocsoporton adott esetben jelenlévő egyéb védőcsoportnak az eltávolítása utján azután a biológiailag aktiv 3-halogén-cefern-származékhoz jutunk. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint valamely 7-acilamino-3-hidroxí-3- -cefem-származékot valamely semleges szerves oldószerben, valamely tercier amin-bázis jelenlétében a jelen találmány szerinti halogénezőszer 2 egyenértéknyi mennyáégével reagáltatjuk és ily módon a IV általános képletü, ahol X, R és R2 jelentése a fenti, megfelelő 3-halogén-3-oefem—imino-halogenifthez jutunk. Ezen imino-halogenidet valamely 3-10-szeres feleslegben vett egy- vagy kétértékű alkohollal reagáltatva az V általános képletü 7-amino-3-halogén-3-cefem-származékhoz jutunk, amelyet azután a szokásos módszerekkel acilezhetünk, majd az észtercsoportot elhidrolizálhatjuk, és igy nyerjük az ismert 3-halogén-3-cefem-származékot. Megjegyezzük, hogy más cefalosporin- és penicillin-származékok imino-halogenidjeit is előállithatjuk a megfelelő 7- /vagy 6-/-acil-amino-származékokból a jelen találmány szerinti halogénezőszerek segítségével, valamely bázis jelenlétében. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 9
