182083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vindezin előállítására
182.083 nők hidrolízise közvetlenül vlndezlnt eredményez. A fenti eljárást jobban megvilágítja az 1. reakcióvázlat, mely bemutatja az azid trifenil-foszfinnal való kezelését. A reakcióvázlat szerkezeti képleteiben csak az alkaloid /alsó/ vinűolinrészét ábrázoljuk, a /felső/ velbanaminrészt a szaggatott vonalhoz kapcsolódó "VZLB" jelképezi. Az 1. reakciovázlattal le irt reakció végrehajtásakor azt találtuk, hogy az n-butil-nitrit és az izoamil-nitrit egyaránt kiváló reagens a hidrazid aziddá való alakításához és a reakció előnyös szerves oldószerre a tetrahidrofurán. Egyéb lehet-*séges oldószer például a dimetoxi-etán, etil-acetát és alkohol. A jpH-t erős savval 4,5-re vagy ennél alacsonyabb értékre kell beállítani. S ekvivalens 1 n vizes sósavoldat és 2 ekvivalens n-butil-nitrit szükséges, hogy a hidrazidazid átalakulás megfelelően rövid időtartam, például 5 perc alatt végbemenjen. Hosszabb reakcióidők kedveznek a nemkívánatos melléktermékek képződésének. Ezenfelül a vizes savas reakciókever ék hőmérsékletét 10°C és a fagyási hőmérséklet között, előnyösen 0°G alatt kell tartani a melléktermék-képződés elkerülése végett. Alacsonyabb hőmérsékletek a viz kifagyásához vezetnek. Az izolált azidot protonmentes körülmények között acil-imino-foszforánná alakítjuk át oly módon, hogy szerves oldószerben trifenil-foszfint csepegtetünk a d-dezacetil-VIiB-^-karboxazidot tartalmazó, előnyösen ugyanazon oldószerrel készült reafcciókeverékhez. A reakcióhőmérséklet nem kritikus és a reakció a komponensek elegyitésekor megindul. A reakciókeveréket előnyösen 0°C-on 1 óráig keverjük, majd az illékony alkotórészeket vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyag IV általános képletü imino-foszf or áriból és trifenil-foszf in-feleslegből áll. E maradék stabil és tárolható. Ezután a maradékot vizes savval kezeljük és ezzel az acil-imino-foszforánt vlndezinné hidrolizáljuk. Elegendő mennyiségű savat és vizet alkalmazunk, hogy a vindezin savaddiciós só formájában oldódjék. Az oldhatatlan foszfint és foszfin-oxidot alkalmas, vizzel nem elegyedő szerves oldószerrel, mint metilén-dikloriddalj kloroformmal, szén-tetrakloriddal, toluollal vagy etil-acetattal extrahálva távolitjuk el. Ezután a vindezint izoláljuk és ismert módszerekkel, miht kromatográfiával vagy átkristályositással tisztítjuk. A vindezin kitermelése 4-dezacetil-VLB-3-karboxhidrazidból 60-80 %-os. A fenti reakciósort mégis előnyösen a közbenső vggyületek izolálása nélkül hajtjuk végre. A 4-dezacetil-VLB-2-karboxhidrazidot szerves nitrittel alakítjuk át aziddá, szerves oldószerben, mint tetrahidrofuránban, savas vizes közeg jelenlétében. Az azidképzéshez használt oldószerben oldott trifenil-foszfint hozzáadjuk a reakciókeverékhez és átmenetileg közbenső termékként acil-imino-foszfórán képződik, mivel az állandóan jelenlévő vizes sav a közbenső terméket gyorsan vlndezinné hidrolizálja. A reakcióaorozat folyamán mindegyik 4-dezacetil-VLB-származék - azaz a 3-karboxhidrazidj karboxazid és karboxamid - jelen van savaddiciós só formájában. így mindenkor elegendő víznek kell jelen lennie e savaddiciós sók oldása céljából. A trifenil-foszf in- hozzáadása után ismét vizes savat adunk a reakciókeverékhez, hogy a vindezint vizes fázisban tartsuk a következő reakció folyamán. Metilén-diklorid hozzáadása után a szerves fázist a fentiek szerint elválasztjuk. A vindezin izolálása céljából a savas vizes fázist meglugositjuk és 3
