182083. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vindezin előállítására
182.083 A találmány tárgya uj eljárás vindezin előállítására, melynek oorán az uj 4-dezacet il-vínkaleukoblasztin^-E-tr if enil-foszioranil-karboximid közbenső terméket alkalmazzuk. 4-Dezacetil-vinkaleukoblasztin-3-karboxazidőt trifenil-foszfinnal reagált at va 4-dezacet il-vinkaleukoblasztln-3-N-tr if oszf inij.-xoazforanil-karboximidet állítunk elő, melyet savval reagáltatva vindezint kapunk. Az I képletü vindezint /4-dezacet il-VLB~3-karboxamidot/ /VLB = vinkaleukoblasztin vagy vlnblasztin/ először Cullinan ée Garzon irta le a 813,168 számú belga szabadalmi leírásban a -~ vinka-alkaloid-származékok egy uj csoportjának, a 3 karboxami-* dók egyik tagjaként. A vindezin előállítására eddig használt módszerek köze tartoznak a következők: VLB-t ammóniával reagáltatnak zárt csőben /a -4 acetilcsoport részleges hidrolízise következik be a reakció és/vagy a feldolgozás során/; VLB-t hidrazin-hidráttal reagáltatva 4-dezacetil-VLB-3-karboxhidrazidot állítanak elő /hidrazinnal a -4 acetilcsoport hidrolízise gyakorlatilag teljesen végbemegy/, majd salétromossavval reagaltatva -3 karboxazid képződik, melyet azután ammóniával kezelve —3 karboxamidot kapnak; és a fentiek szerint előállított 4-dezacet il-VLB-3~karboxhidrazidon Baney-nikkel jelenlétében hidrogenolizist hajtanak y égre Ainsworth módszerével /2,756.235 számú Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leirás/ és ilyen módon közvetlenül vindezin képződik. A fenti valamennyi eljárás egy vagy több szempontból hátrányos. így például nagyon nehéz a Baney-nikkel nagybani előállítása, ezenfelül a kívánt termékek kitermelése Baney-nikkel-sarzsonként változik. A vindezin ipari szinten való előállítására alkalmas megbízható eljárás nem „áll rendelkezésre. A VLB és az ammónia közvetlen reagáltatása termékek keverékéhez vezet. A vindezin daganatgátló hatását, különösen leukémia kezelésére való használhatóságát most széleskörű klinikai kipróbálásnak vetik alá az Amerikai Egyesült államokban és másutt is. A vegyület megközelíti a vinkrisztin hatásosságát leukémia kezelésekor, de némileg eltérő mellékhatás-spektrumot mutat. E- zenfelül egyes vinkrisztin-rezisztens leukémiák érzékenyeknek mutatkoztak vindezinkezelésre. Végül bizonyos jelek arra utalnak, hogy a vindezin hatásos úgy a zabszemsejtes, mint a nem zabszemsejtes tüdőrákkal szemben.------------------------------ -----E találmány célja, hogy olyan iparilag megvalósítható vindezin-szintézisről gondoskodjék, amellyel a kívánt termék kitermelése nagymértékben reprodukálható és amelyet minimális meny-J nyiségü, a vindezintől kromatográfiával nehezen elválasztható melléktermék kis ér. A találmány eljárást ad meg vindezin'előállítására. Eszerint 4-dezacetil-VLB~3-karboxazidot trifenil-foszfinnal - reagáltatva V általános képletü 4-dezacetil-VLB-3-ÍT-/trihidrokarbll-foszforanllZ-karboxlmidet - melyben X fenilcsoport - kapunk, majd a kapott acil-imino-íoszforánt sávval elbontva vindez inhee jutunk. A fenti és egyéb célkitűzések megvalósításához a Cullinan és Gerzon módszerével /813,168 számú belga szabadalmi leirás/ előállított 4—dezacetil-VLB-3-karboxhidrazidot salétromossavval" vagy valamely szerves nitrit-észterrel reagáltatjuk savas oldatban és Így a megfelelő azidhoz jutunk. Ezután az azidot trihidrokarbil-foszfinnal kezelve acil-imino-foszforánt kapunk, melyg-2
