182075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás monacolin K előállítására
182 075 uvula::, i. üli vonásából, 6s a vér sa ér tun koleSzterlnszintjét meghatár ontuk. Úgy találtuk, hogy a koleaz ter inszint az adagolás előttihez képest csökkent, 3 és 5 nappal a Monacolin K adagolása után 15 /S és 29 % volt. Úgy találtuk, hogy a Monacóiin K 50 %-os gátlást eredményez a koleszterin bioszintézisében, ha 0,002 /ug/ml töménységben adagoljuk, abban a tesztben, ahol ecetsavat; reagáltatunk a májból nyert enzimmel. Ügy találtuk, hogy a Monacolin K gátolja a hidroximetil-glutaril GoA-reduktáz enzimet, amely a kolesz térin bioszintézisénéi gyorsaságszabályozó enzim, és hogy kompetitiv inhibicióval gátolja a hidroximetil-glutaril CoA szubsztrát Urnát. Ki értéke 5,3 x 10-10mól> A Ki érték az inhibiciós állandó, pontosabban az enzim-inhibitor - komplex disszociációs állandója. Az értéket úgy kapjuk, hogy az enzim és az inhibitor koncentrációjának szorzatát osztjuk az enzim-inhibitor - komplex koncentrációjával. A Monacolin K nemcsak hatásosan gátolja a koleszterin bioszintézisét, hanem csak igen csekély mértékben toxikus. Ez a tény igen alkalmassá teszi a magas koleszterinszint kezelésében. Akut orális toxicitás egerekben testsúly-kilogrammonként 1 g vagy több. A Monacolin K mind orálisan, mind parenterálisan adagolható, kapszula, tabletta^ befecskendezhető preparátum formájában va^y bármilyen más módszerrel, bár mi rendszerint az orális adagolást részesítettük előnyben. A dózis attól függően változó, hogy a páciensnek milyen komoly az állapota, mennyi a testsúlya és a kora. Általában egy felnőtt számára a napi adag 0,'5~ 50 mg, vagy egyetlen adagban, vagy 2-3-szorra elosztva. Mind» azonaítal, tekintettel a szer alacsony toxicitására, ha szükséges, nagyobb dózis is adható. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik: 1. példa 500 liter tápközeget, amelynek pH-ja sterilezés előtt 7,4 és 1,5 vegyes % oldható keményítőt, 1,5 vegyes % glicerint, 2 vegyes % hallisztet és 0,2 vegyes % kalcium-karbonátot tartalmaz, egy 600 literes fermentorba öntünk, és Monaacus ruber SANK 18174- /FERM 4-957/ törzzsel beoltjuk. A tenyésztést 27 °C- on 120 óra hosszat 300 1/perc levegőztet ési sebesség és 190 ford./perc keverés mellett végezzük. A nyert tenyészetet szürőprésen leszűrjük, 290 liter szürletet és 60 kg /nedves súly/ biomasszát nyerünk. A szürlet pH-ját 4—re állitjuk be 6 n sósav hozzáadásával majd extraháljuk 4-00 liter etil-acetáttal. Ezt az extraktumot besűrítjük, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, mig 95 S olajos terméket kapunk. A biomasszát, mely nek 2,5-szer nagyobb az aktivitása, mint a szürletnek, kétszer extraháljuk, mindn alkalommal 100 liter 80 térf.%-os vizes metanollal. A metanolt elpárologtatjuk az extraktumból, és a maradékot újból kétszer extraháljuk, mindkét alkalommal 100 liter etilacetáttal. Az összesített extraktumokat besűrítjük, szárítjuk vízmentes nátrium-szulfát fölött, majd bepároljuk, mig 128 g olajos terméket kapunk. Ezt összesítjük a taptalajszürletből nyert termékkel. 6
