182052. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(szin)-metoximino-acetamido]-cef-3-ém-4 karbonsav származékok előállítására
182.052 1?« .8a. gzehasonlitó példa 10 ml dimetilformamidban 2 g etil 4-bróm-3-oxo-2-metoxiiminobutirátot oldunk, majd 1?2 g tiokarbamidofc adunk hozzá..Az elegyet szobahőmérsékleten 5 óráig hagyjuk reagálni. A reakcióelegyhez 20 ml telitett konyhasóoldatot adunk, majd pH-ját hi— gitott sósavval körülbelül 1,5-re állítjuk be. Ezután a 18.öszszehasonlitó példában leirtak szerint eljárva 1,1 g halványsárra kristályokat kapunk. Az NMR és egyéb adatok alapján a termék az etil 2-/2-aminotiazol-4-il/-2-metoxiiminoacetát szin- és anti-izomerjeinek 87:13 arányú elegye. Ha a terméket kevés éterrel mossuk, anti-izomértől mentes tiszta szin-izomert kapunk. 20. összehasonlitó példa 80 ml vizmentes acetónban 20 g 7-/5-karboxi-5-benzamidovalerilamido/-dezacetil-cefalosporansavat oldunk fel, majd 7 g klóracetil-izocianátot adunk hozzá. Az elegyet 20 °C-on 40 percig keverjük, majd 200 ml étert adunk hozzá. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük és 50 ml éterrel mossuk. így 19,6 g 7-/5- -karboxi-5-benzamidovalerilamido/-3-/N-klóracetil/-karbamoiloxi-metil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk fehér por alakjában. NMR spektrum /60 MHz, dg-DMSO/: 3,54 ppm/2H, kvadruplett, 2-CH2/, 4,50 ppm/2H, szinglett, -NHCOCHgCl/, 4,98 ppm /2H, kvadruplett, 0 ^ ppm/1H> dublett, 6-H/, 5,77-ch2oc-nh ppm/lH, dublett, 7-H/. ' 2./ 7,6 ml N,N-dimetilanilint tartalmazó 80 ml metilén-dikloridban 6 g 7-/5-karboxi-5~benzamidovalerilamido/-3-/N-klóracetil/-karbamoiloximetil-3-cefém-4-karbonsavat.szuszpendálunk. Az elegyet -50 °C-ra hütjük és ezen a hőfokon 2,25 ml foszfor-trikloridot adunk hozzá. Ezután -30 °C-on 1,5 óráig keverjük átlátszó oldatot kapunk. Az oldathoz 4,17 g foszfor-pentakloridot adunk -25 °C-on 2,5 óráig keverjük, majd -40 °C-ra hütve hirtelen 37 ml hideg metanolt adunk hozzá. Az elegyet ezután még -5 °C-on 25 percig keverjük, majd 22 ml vizet adunk hozzá, es a pH értékét higitott vizes ammóniaoldattál 3,5-re állitjuk be. A reakcióelegyet 5 °C-on 1 óráig állni hagyjuk és a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük. 1,76 g 7-amino-3- -/N-klóracetil/-karbamoiloximotil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk szintelen kristályok formájában. Elemi összetétel: C^-jH^ClNjOgS számitott C: 37,78; H: 3,46; N: 12,01 talált C: 38,02; H: 3,86; N: 11,81 NMR spektrum /60 MHz, CF^COOH/: 3,78 ppm/2H, br. szinglett, 2-CH2/, 4,35 ppm/2H, szinglett, -NHCOCH^Cl/, 5,42 ppm/2H, br. szinglett, 6-H, 7-H/, 5,46 ppm /2H, kvartett, -CHgOCONH/ 21. Összehasonlitó példa Nátriumazid, etanol és viz elegyéhez keverés és visszafolyató hütő alkalmazása melletti melegités közben N,N-dimetilaminoetil-izocianát etanolos oldatát adjuk hozzá cseppenként. Az elegyet még további 45 percig melegitjük visszafolyató hütő alkalmazás mellett, majd az etanolt csökkentett nyomáson le21
