182050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,6-di-O-(aminoglikozil)-1,3-diaminociklitolok 1-N-szubsztituált származékainak előállítására
182.050 namicin A, kanamicin C, G-418 antibiotikum, gentamicin A, gentamicin A-^ és gentamicin 1-N-szubsztituált származékainak és ezek savaddiciós sóinak előállitására szolgáló eljárásra vonatkoziko A -CH2X 1-N-szubsztituens bevitele a szakterületen a primes aminocsoportok alkilezésére ismert módszerek szerint végezhető. Ilyen módszereket ismertetnek pl. a 818 431 sz. belga szabadalmi leirásban, és' különösen előnyös módszer a 3,2*,6’-tri-N-Y- vagy a 3,6’-di-N-Y- vagy a 3,2’-di-N-Y-4,6-di-0-/aminoçlikozil/-l,3-diaminociklitol egy savaddiciós sójának reakciója körülbelül egy ekvivalens hidrid-donor redukálószerrel, például dialkil-amino-boránnal, tetraalkil-ammónium-ciano-borohidriddel, alkáli fém cianoborohidriddel és alkáli fém borohidriddel, egy iners oldószerben, és legalább egy ekvivalens XGHO általános képletü aldehiddel, ahol X az előbb megadott jelentésű. Az N-acil blokkolócsoportok eltávolitása után az 1-N-alkil-származékot tisztább termékként és lényegesen magasabb /például általában 50 % feletti/ ösezesitett hozammal kapjuk, mint az 1-N-alkil-aminoglikozidok előállitására jelenleg ismert módszerekkel /ahol a hozam általában 20 % alatt van/. Például, ha 1-N-etil-sziszomicint állítunk elő úgy, hogy sziszomicint először a találmány szerinti eljárással az átmeneti fémsó komplexon át in situ 3,2*,6*-tri-N-acetil-sziszomicinné alakitunk, majd a keletkezett 3,2*,6’-tri-N-acetil-sziszomicin kénsavval képzett addiciós sóját acetaldehiddel reagáltatjuk, ezt követően nátrium-ciano-borohidriddel redukáljuk, utána lúgos hidrolízissel eltávolitjuk a 3,2*,6*-tri-N-acetil-csoportokat, igy nagy tisztaságú 1-N-etil-sziszomicint kapunk körülbelül 60 %-os hozammal: ezzel szemben sziszomicin 1-N-etál-sziszomicinné történő átalakítása a hasonló eljárással, de a 3,2’- és 6’- helyzetben végzett acetilezés nélkül csak körülbelül 11 %-os hozammal eredményez 1-N-etil-sziszomicint. . 0 A -C'l általános képletü 1-N-szubsztituens bevitele a •X 3,2*,6*-tri-N-Y- vagy a 3,6’-di-N-Y- vagy a 3,2*-di-N-Y- vagy a 3,2*-di-N-Y-4,6-di-0-/aminoglikozil/-l,3-diaminociklitol - ahol Y az 1-N-acil-szubsztituens károsítása nélkül eltávolit-0 ható blokkoló-csoportot jelent - valamilyen HO-C „ általános "X képletü savval - ahol Y az előbb a primer vagy szekunder aminocsoportok védésénél emlitett csoportot jelent - egy karbodiijaid jelenlétében, vagy az emlitett sav valamilyen reaktiv származékával végzett reakciójával történik. Az eljárás egyik előnyös változatában kanamicin A, gentamicin B és gentamicin B-^ 3*6*-di-N-Y-származékait - ahol Y jelentése terc-butoxi-karbonilvagy benziloxi-karbonil-csoport - használjuk, és a 0 HO-O általános képletü sav acilgyök -amino-^-hidroxi-X „• ' r-propionil-, ó-amino- Cí-hidroxi-butiril- vagy -amino-nv-hidroxi-valeril-csoport, amelyekben az aminocsoport védve van. Megjegyzendő, hogy az igy nyert l-[_N-/amino-hidroxi-alkanoil/J-aminociklitol-aminoglikozidokban az l-[N-/amino-hidroxi-alkanoil/_]-szubsztitüens az R,S-formában vagy az R-f ormában 10
