182050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,6-di-O-(aminoglikozil)-1,3-diaminociklitolok 1-N-szubsztituált származékainak előállítására
182.050 vagy az R-formában vagy az S-formában lehet. Mindhárom forma a találmány oltalmi körébe tartozik. A gentamicin B és B^ és a kanamicin A átmeneti fém komplexeken keresztül előállított uj 3,6,-di-N-acil-származékainak segítségével mind a gentamicin B és B,, mind a kanamicin A ma-, gas hozammal .^alakítható a megfelelő1 tiszta l-;_N-/amino-hidroxi-alkanoll/j-származékokká. így például kanamicin A a di£hitekel/II/-acetát]-komplexen át.dimeti1-szulfoxidban 80 % feletti' hozammal átalakítható kristályos 3,6*-di[N-/benziloxi-karbo-' . ni 1/J-kanami cin A-vá anélkül, hogy kromatográfiás tisztitást igényelne. Az alőbbi 3,6,-di/N-acil/-származékÎN-/S-)f*-benziloxi-karbonil-amino- r/-hidroxi-but iriloxi/-szukcinimiddel végzett reakciója, majd ezt követően a kapott l-N-/S-^-benziloxi-karbonil-amino- oC-hidroxi-butiril/-3 »O’-di/N-beSziloxi-karbonilZ-ka namicin A-nak a benziloxi-karbonil-védőcsoportok eltávolítása céljából katalizátor jelenlétében hidrogénnal történő reagáltatása nagytisztaságu 1-N-/S-V'-aminő-»cü-hidroxi-butiril/-kanamicin A-t /amely amikacinként és BB-K-8 antibiotikumként is ismert/ eredményez kiváló, 30 % feletti összesített hozammal. A jelen találmány nagy haladást jelent a kanamicin A-nak amikacinná történő, a szakterületen eddig ismeretes átalakítási módszereihez képest, amint azt a J.Antibiotics 23. 693-708 /1972/ alatt közük, ahol a kanamicin A-t először ab’-(N-/benziloxi-karbonil/J-származékká alakítják á-5 ^-os hozammal,amely lényegében az előbbiekben leirt átalakítási műveleteknek alávetve 10 %-osnál■gyengébb összesített hozammal eredményez tisztított amikacint. Hasonlóképpen a találmány szerinti módszerrel kanamicin A a 3,6’-dilN-/benziloxi-karboni1/J-intermedieren át átalakítható 1- LN-/,^-amino- d-hidroxi-propionil/ -kanamicin A-vá /amely l-/N-izoszeril/-kanamicin A-ként is ismert/ 50 %-nál magasabb összesített hozammal összehasonlítva a 3,939,14-3 sz. amerikai szabadalmi leírásban ismertetett 6*-[N-/terc-butoxí-karbonil/7-intermediert alkalmazó ismert módszerekkel kapott 8 %-nál alacsonyabb összesített hozamokkal. Hasonlóképpen, gentamicin B-t dimetil-szulfoxidban körülbelül 3 moláris ekvivalensnyi réz/II/-acetáttal reagáltatva in situ a megfelelő gentamicin B-réz/II/-acetát komplexet kapunk, amelyben a 3"-amino-4-"-hidroxil- és az l-amino-2"-hidroxil-csoport párok vannak komplexben kötve. Az előbbi reakciója in situ körülbelül 1 mólekviv.alens N-/terc-butoxi-karboniloxi/-ftálimiddel a megfelelő 6*-lN-/terc-butoxi-karbonil//-gentamicin B-di/réz-acetát/-komplexet eredményezi, mig a legalább két mól N-/terc-butoxi-karboniloxi/-ftálimiddal végzett reakció a megfelelő 3,6*-di^"N-/terc-butoxi-karbonil/7-gentamicin B-di/réz-acetát/-kompleket eredményezi. Az előbbiek mindegyikét hidrogén-szulfiddal reagáltatva, majd a keletkezett réz-szulfidőt szűréssel eltávolitva 6’-fN-/terc-butoxi-karbonil/-7-gentamicin B-t illetve 3,6*-di[N-/terc-butoxi-karbonil///-gentamicin B-t tartalmazó oldatot kapunk. Az előbbiek mindegyike ismert módszerekkel elkülöníthető a megfelelő oldatból és tisztítható, majd N-/S- >T-benziloxi-karbonil-amino-oC-hidroxi-butiriloxi/-özukcinTmiddel. vagy N-/S-/2-benzilőxi-karbonil-amino- ■^C-hidroxi-propioniloxi/-szukcinimiddel vagy N-/S-<5 -amino- cá-hidroxi-valeriloxi/-szukcinimiddal reagáltatva 1^N-/S-Y“amino“ cí-“ -hidroxi-butiril/-gentamicin B-t vagy l-N-/S-“:á-amino-ot-hidr-oxi-propionil/-gentamicin B-t illetve l-N-7S-^-amino-.f-hldroxi-va1eril/-gentamicin B^t kapunk, amelyek mind értékes anti-11
