181999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új daganatgátló antraciklin-antibiotikumok előállítására
19 181999 20 így az MA144—Y kémiai szerkezetét a mellékelt képlet szerint állapítottuk meg. Bár az irodalomból számos, aklavinon és s-pyrromycinon aglükonrészt tartalmazó atraciklin-glükozid antibiotikum ismeretes, az MA144—Gl, —G2, —L, —NI, —SÍ, —S2, —Ul, —U2 és —Y vegyületek határozottan különböznek a fentiek bármelyikétől molekulaképletük, savi hidrolízissel kapott bomlástermékeik, ultraibolya, optikai, infravörös és mágneses magrezonancia spektrumuk és egyéb jellemzőik alapján, a fentebb leírtaknak megfelelően. Az ismert antraciklin-glükozidok közül az aklavin és a pyrromycin aklavinonból vagy s-pyrromycinonból és egy cukorból, L-rodozaminból áll, eltérően a találmány szerinti vegyületektől. Aklacinomicin A és cinerubin A három cukorrészt tartalmaz ; az L- cinerulozil-2-dezoxi-L-fukozil-L-rodozaminil, MA 144— Ml és —M2 (Showa 51—39688 számú japán szabadalmi leírás) szintén három cukorrészből állnak ; az L-amicetozil-2-dezoxi-L-fukozil-L-rodozaminil és rhodirubin B (Showa 51—98113 számú japán szabadalmi leírás) L-rodinozil-L-rodinozil-L-rodozaminilt tartalmaz, és ez a három ismert antibiotikum cukorrészük alapján különbözik a találmány szerinti vegyületektől. A rhorirubin A cukorrésze L-rodinozil-2-dezoxi-L-fukoziI-L-rodozami- 5 nilből áll, amely azonos a találmány szerinti MA 144— NI Cukorrészével, de az MA 144—NI aglükonja aklavinon, eltérően a rhodirubin A e-pyrromycinon-aglükonjától. 10 Igazoltuk tehát, hogy a találmány szerinti MA144— —Gl, —G2, —L, —NI, —SI, —S2, —Ul, —U2 és —Y új anyagok. Az MA144 komponensek mikrobaellenes hatása Az MA 144—G1, —G2, —L, S1, —S2, —N1, — Ul, —U2 és —Y mikrobaellenes hatást mutat különböző mikroorganizmusokkal szemben. Ezen antibiotikumok legkisebb gátló koncentrációja (MIC) tápközeg-hígítási módszerrel meghatározva a következő táblázatban látható: 15 20 MA144 komponensek mikrobaellenes spektruma Vizsgált MIC (meg per ml) MA 144— mikroorganizmus Gl G2 L NI SI S2 Ul U2 Y Staph. aureus FDA 209P 6,25 3,12 6,25 6,25 6,25 6,25 6,25 3,1 0,4 Staph. aureus. Smith Bac. subtilis 1,56 1,56 1,56 0,78 3,1 0,78 3,1 0,78 0,2 ATCC 6633 Bac. cereus 3,12 1,56 3,1 3,1 3,1 3,1 3,1 3,1 0,2 ATCC 9634 1,56 0,78 1,56 0,78 1,56 0,78 1,56 1,56 0,1 Bac. megaterium NRRL B—938 6,25 6,25 6,25 3,1 3,1 3,1 1,3 1,56 0,2 Sar. Iutea ATCC 9341 0,78 0,78 0,78 0,78 1,56 1,56 1,56 1,56 0,2 Mic. flavus 0,2 0,2 0,2 0,4 1,56 0,78 1,56 0,78 0,1 Cory. bovis 1810 Ps. fluorescens 1,56 0,78 1,56 0,78 0,78 0,78 6,25 6,25 0,2 NIHJB—254 100 100 100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 Pr. morganii Mycobact. smegmatis >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 ATCC 607 Can. albicans 3,12 3,12 3,1 >100 >100 >100 >100 >100 3,1 IÁM 4905 Can. tropicalis 100 >100 100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 IÁM 4942 100 >100 100 >100 >100 >100 >100 >100 >100 Mint látható, a találmány szerinti MA144 komponensek mikrobaellenes hatással rendelkeznek különösen Gram-pozitív baktériumokkal szemben és így gyógyászatilag alkalmazhatók emlősök kezelésére, diftéria, tuberkulózis, tüdőgyulladás, tetanusz és más, Grampozitív baktériumok okozta fertőzőbetegségeknél. MA 144 komponensek daganatgátló hatása és heveny mérgezőképessége A találmány szerinti MA144 komponensek csak kisfokú mérgezőképességgel társuló, kifejezett daganatgátló hatást mutatnak állatkísérletekben és így emlősdaganatok növekedésének gátlására használhatók. A találmány szerinti vegyületek főleg az L1210 egér-leukémiát gátolják hatásosan. Például 19—22 g súlyú BDF, egereket egyenként 1 x 10É L1210 sejttel oltottunk be és a beoltás után 24 óra múlva a vegyületet naponta egyszer, 9 egymást követő napon intraperitoneálisan injiciáltuk. A 30. napon meghatároztuk a túlélési idő meghosszabbodásának százalékát a kontroll állatokkal való összehasonlítás alapján. Ezen adatokat és az egyetlen intraperitoneális dózis után kapott LD50 értékeket a 65 következő táblázat mutatja : 55 60 10
