181999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új daganatgátló antraciklin-antibiotikumok előállítására
21 181990 22 Terápiás hatékonyság L1210 egér-leukémia ellen és a MA144 komponensek mérgezőképessége Túl él és i i d í 1 meghosszabbí tásn (T)/C° ;,) MA 144 Gl G2 L. M Sl S2 Ul U2 Y L1210-el lenes hatás Dózis (mg/kg/nap) 20 —.. ■- — — . — — — — — 65 10 — — 135 108 98 — 90 — 143 5 187 90 128 200 140 85 127 86 127 2,5 215 130 114 184 168 110 165 86 115 1,25 145 164 95 137 133 145 157 112 — 0,6 130 140 — 123 114 130 129 135 — 0,3 118 108 ■----110 96 118 114 129 — 0,15 101 97 ■— . — . —-97 — 110 — Mérgezőképcsség (egér) LD,rt Intraperitoneális alkalmazás (mg/kg) 28,5 17,0 45,5 32,5 24,4 12,5 30,2 14,5 40—50 MA144 komponensek tenyésztett L1210 sejtekre gyakorolt sejtmérgező hatása A találmány szerinti MA144 komponensek gátolják emlős tumorsejtek szaporodását tenyészetben, különösen kis koncentrációban, és teljesen meggátolják az RNS-szintézist. E kísérletben L1210 sejtekkel 20% borjúszérumot tartalmazó RPMI 1640 táptalajt (Nissui, Rosewell Park Memorial Institute 1640) oltunk be és 37 C°-on 3 napig tenyésztjük C02-inkubátorban, majd a találmány szerinti vegyületeket 0,1 iig/ml koncentrációban az 1. napon hozzáadjuk. A I4C-beépülési kísérletben a találmány szerinti vegyületeket 0,5 ug/ml koncentrációban használjuk az RNS-szintézis és 1,0 p.g/ml koncentrációban a DNS-szintézis vizsgálatához, és ,4C-timidint vagy -uridint is adunk a közeghez 60 percig 37 C°-on. A növekedésre és a DNS- és RNS-szintézisre gyakorolt hatást a gátlási százalék jelzi a kontrollal való összehasonlítás alapján, a következő táblázat szerint. Az eredmények értelmében az MA144 komponensek kis koncentrációban hatásosan gátolják a tenyésztett L1210 sejtek szaporodását és RNS-szintézisét. Ezen eredmények alátámasztják a vegyületek állati kísérletes tumorokra kifejtett terápiás hatékonyságát, MA144 komponensek hatása tenyésztett L1210 sejtek szaporodására és makromolekula-szintézisére Gátlás% Vegyületek Szaporodás (a 2. napon) RNS-szintézis DNS-szintézis Aclacinomycin 89,7 81,6 69,6 MA144—Gl 87,7 65,6 40,9 MA 144—G 2 82,1 57,8 39,4 MA 144—L 27,4 39,7 11,3 MA 144—NI 79,2 74,4 57,4 MA 144—Sl 86,0 74,1 76,5 MA 144—S2 88,1 65,6 48,8 MA 144—Ul 78,5 67,2 27,7 MA 144—U2 80,5 71,5 30,5 MA144—Y 90,2 93,9 99,6 Az MA144 komponensek gyógyászati alkalmazása Mint említettük, a találmány szerinti MA144—Gl, 25 G2, —L, —NI, —SI, —S2, —Ul, —U2 és —Y vegyületeket új antibiotikumok, melyek az ember- és állatgyógyászatban egyaránt használhatók és emlősök rosszindulatú daganataival és Gram-pozitív baktériumokkal szemben jelentős gátló hatást fejtenek ki. 30 A találmány körébe tartoznak azok a készítmények is, amelyek a fentiek közül legalább egy antibiotikumot tartalmaznak, megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval együtt. A készítmények bármilyen gyógyszer-formában alkalmazhatók. Közéjük tartoznak az 35 orális adagolásra szolgáló szilárd készítmények, mint tabletták, kapszulák, pilulák, porok és szemcsék, orálisan alkalmazandó folyékony készítmények, mint oldatok, szuszpenziók, szirupok és elixírek, és parenterális adagolásra alkalmas készítmények, mint steril oldatok, 40 szuszpenziók és emulziók. A találmány szerinti vegyületek adott esetben előnyben részesített mennyiségei érthető módon függnek a használt választott vegyülettől, az illető készítmény összetételétől, az alkalmazás módjától és a kezelendő 45 beteg és a betegség állapotától. Általában az MA144 komponenseket intraperitoneálisan, intravénásán, szubkután vagy lokálisan alkalmazzuk, vagy orálisan adagoljuk állatnak és intravénásán, intraperitoneálisan, lokálisan vagy orálisan embernek. A szakembernek a szer- 50 hatást módosító számos tényezőt kell figyelembe vennie, így például a kort, testsúlyt, nemet, diétát, az alkalmazás idejét, az alkalmazás módját, a kiválasztás sebességét, a beteg állapotát, szerkombinációkat, reagálási érzékenységet és a betegség súlyosságát. Az alkalmazás 55 folyamatosan vagy szakaszosan történhet a maximálisan elviselhető dózistartományon belül. Az adott körülmények közötti legkedvezőbb adagolást a szakember szokványos adagolás-meghatározási próbákkal állapítja meg, a fenti irányvonalak tekintetbevételével. 60 Antibiotikus szerként használva az MA144 komponenseket általában úgy alkalmazzuk, hogy a hatóanyag koncentrációja nagyobb a kezelendő organizmusra megállapított minimális gátló koncentrációnál. A következő példák csak a találmány bemutatására 65 szolgálnak, anélkül, hogy oltalmi körét korlátoznák. 11
