181997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidroazepin-, piperidin- és pirrolidin- származékok előállítására
15 181997 16 zeü hőmérsékleten a keveréket jéghideg tömény sósavoldatra (100 ml) öntjük. 12 órai élénk keverés után az oldatot kloroformmal többször kirázzuk. Az egyesített kloroformos rétegeket bepárolva narancsszínű olajat kapunk, melyet réz-díbromiddal (8,95 g) és lítium-bromiddal (1,74 g; 0,02 mol) acetonitrilben 1 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Az oldószert lepárolva fekete olajat kapunk, melyet 2n nátrium-hidroxid-oldat feleslegével eldörzsölünk. A narancsszínű csapadék leszűrése után kapott szűrletet metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves réteget megsavanyítjuk (tömény sósavoldat) és a fehér szuszpenziót kloroformmal többször kirázzuk. Bepárlás után sötétvörös olajat (1,2 g) kapunk, melyet etil-acetátból átkristályosítva a címben megnevezett vegyületet (0,35 g) állítjuk elő; olvadáspont 160— 166 °C. Elemzés C)9H2|N02.V2 H20-ra: számított : C ; 74,97% ; H ; 7,28% ; N : 4,6% ; talált : C : 75,31% ; H : 7,48% ; N ; 4,36%. 22. példa Hexahidro-3-(3-hidroxi-fenil)-l-metil-2H-azepin-2-on Hexahidro-l-metil-3-(3-oxo-ciklohexén-l-il)-2H-azepin-2-on (150 g) diklór-metánnal (750 ml) készült oldatát 25 °C-on melegítjük. Brómot (97,5 g) adunk hozzá 40 perc alatt 25—32 °C-on (adott esetben hűtést alkalmazva) és a keveréket 2 óra hosszat körülbelül 25 °C-on keverjük. Vizet (200 ml) adunk hozzá és a diklór-metános réteget vízzel (100 ml) mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük és diklór-metánnal (2 x 100 ml) extraháljuk. A diklór-metános kivonatokat egyesítjük, az oldószert lepároljuk és etil-acetáttal helyettesítjük, miközben a hőmérsékletet 72 °C-on tartjuk (750 ml etil-acetátot adagolunk; 900 ml desztillátumot gyűjtünk). A keveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és szűrjük. A terméket 100 ml etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. A címben megnevezett vegyületet állítjuk elő (134,3 g) kristályos halvány sárgásbarna por alakjában ; olvadáspont 184—189 °C. A termék azonos a 4. példában előállított termékkel. 23. példa Hexahidro-3-(3-oxo-ciklohexén-l-il)-2H-azepin-2-on Butil-lítiumot (1,4 mólos hexános oldat, 143 ml) adunk cseppenként, keverés közben, nitrogénatmoszférában vízmentes tetrahidrofuránban oldott kaprolaktámhoz (11,3 g). 0 °C-on 50 percig keverjük, majd tetrahidrofuránban oldott 3-metoxi-2-ciklohexanont (12,6 g) adunk hozzá. További 30 perc múlva a keveréket 5n sósavoldatba öntjük. A szerves réteget elválasztjuk és a vizes réteget kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket MgS04 felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva 15 g sárga szilárd anyag marad vissza. A terméket etil-acetátból átkristályosítva 2,5 g címben megnevezett vegyületet kapunk, amely azonos a 17. példában leírt termékkel. 24. példa Hexahidro-3-(3-metoxi-fenil)-2H-azepin-2-on Hexahidro-3-(3-hidroxi-feníl)-2H-azepín-2-on (4,1 g), vízmentes kálium-karbonát (5,6 g) és dimetil-szulfát (2,52 g) szuszpenzióját acetonban (50 ml) visszafolyatás és keverés közben forraljuk. Lehűtés után az oldatot szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A terméket diizopropil-éter/etil-acetát elegyből átkristályosítva a címben megnevezett vegyületet állítjuk elő, amely azonos az I. példában leírt módon kapott termékkel. 25. példa 3-Etil-hexahidro-3-(3-metoxi-fenil)-2H-azepin-2-on Hexahidro-3-(3-metoxi-fenil)-2H-azepin-2-ont (2,19 g) vízmentes tetrahidrofuránban keverés közben, nitrogénatmoszférában, 0 °C-on lítium-diizopropil-amidhoz adjuk (az utóbbit 15,7 ml 1,4 mólos butíl-litiumból és 3,15 ml diizopropil-aminból állítjuk elő). Egy részletben etil-bromidot (1 ml) adunk hozzá és a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. 2 óra múlva a keveréket 2n sósavoldatba öntjük, a szerves réteget elválasztjuk és a vizes réteget kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket MgS04 felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajat etil-acetátból átkristályosítva 1,68 g címben megnevezett vegyületet kapunk ; olvadáspont 85 --87 °C. Elemzés C15 H2,N02-re számított : C : 72,8% ; H: 8,6% ; N : 5,7% talált: C: 72,0%; H: 8,9% : N : 5,4% 26. példa 3-n-Butil-hexahidro-3-(3-hidroxi-fenil)-1-metil-2H-azepin-2-on 3-(3-Hidroxi-fenil)-l-metil-hexahidro-2H-azepin-2-ont (11 g) finoman elporított szilárd anyag formájában, részletekben lítium-diizopropil-amidhoz adunk (az utóbbit 14,8 ml diizopropil-amidbói és 77 ml 1,4 mólos butil-lítium-oldatbó! állítjuk elő) vízmentes tetrahidrofuránban, nitrogénatmoszférában. A szuszpenziót viszszafolyatás közben 3 órán át forraljuk, és n-bróm-butánt (5,6 ml, 7,14 g) adunk hozzá. A reakciókeveréket visszafolyatás közben 6 óra hosszat forraljuk, lehűljük 0 °C- ra és lassan, cseppenként fölös mennyiségű 5n sósavoldatot adunk hozzá. A szerves réteget elválasztjuk és a vizes réteget kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat etil-acetátból kristályosítjuk. Etil-acetátból átkristályosítva 9,5 g színtelen, 138—142 °C- on olvadó kristályokat kapunk. Elemzés C17H2SN02-re: számított: C: 74,1%; H:9,5%; N:5,l%; talált : C : 74,05% ; H : 9,52% ; N : 4,58%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
