181997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidroazepin-, piperidin- és pirrolidin- származékok előállítására
17 181997 18 27. példa 3-Etil-hexahidro-3-(3-hidroxi-fenil)-l-metiI-2H-azepin-2-on Nyers 3-etil-hexahidro-1 -metil-3-(3-oxo-ciklohexén-1 - -il)-2H-azepin-2-ont (280,5 g) metilén-kloridban (1,4 liter) oldva keverünk és 1 */2 óráig 20—25 °C-on, adott esetben vizes hűtés mellett brómmal (180 g) reagáltatunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, de ekkor a rétegkromatográfiás elemzés még kiindulóanyagot is kimutat. 10 perc alatt ismét brómot (18 g) adunk a keverékhez és még 1 órán át keverjük. Ezután a rétegkromatográfiás vizsgálat kiindulóanyagot már nem mutat ki. Hűtés közben vizet (500 ml) adunk a keverékhez és a metilén-kloridos fázist vízzel (500 ml) mossuk. A két vizes mosóoldatot egyesítjük, újra metilén-kloriddal (200 ml) extraháljuk és a kivonatokat vízzel (100 ml) mossuk. A metilén-kloridos kivonatokat egyesítjük, szárazra pároljuk, a sárgásbarna szilárd anyagot etil-acetáttal (250 ml) eldörzsöljük, szűrjük, etil-acetáttal (50 ml) mossuk és levegőn 60 °C-os szárítószekrényben megszárítva 244,7 g címben megnevezett vegyületet kapunk; olvadáspont 172—175 °C. 28. példa 3-(3-etil-l-metil-3-piperidinil)-fenol A 6. példa szerint eljárva, 3-(3-hidroxi-fenil)-l-metil-2-piperidont lítium-diizopropilamiddal kezelünk, tetrahidro-furán-hexán elegyben, majd etil-jodiddal reagáltatjuk. A kapott 3-etil-l-metil-3-(3-hidroxi-fenil)-2- -piperidont a 7. példában leírtak szerint lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk, majd a terméket sóvá alakítjuk. ily módon 3-(3-etil-l-metiI-3-piperidinil)-fenol-hidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja: 223— 225 °C. 29. példa Hexahidro-l-metil-3-n-butil-3-(3-hidroxi-fenil)-2H-azepin 6,5 g 3-n-butil-hexahidro-3-(3-hidroxi-fenil)-l-metil-2H-azepin-2-ont 100 ml tetrahidro-furánban 0 °C hőmérsékleten 2,0 g lítium-alumínium-hidrid 100 ml tetrahidro-furánnal készített, kevert szuszpenziójához csepegtetünk. Az elegyet 5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd a lehűtött szuszpenziót 2,0 ml vízzel, 4,0 ml 2n nátrium-hidroxid-oldattal és 2,0 ml vízzel kezeljük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot vízben oldjuk, majd szilárd ammónium-kloriddal kezeljük. A kapott, gumiszerű terméket metilén-kloriddal felvesszük, és az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 5 g olajat kapunk, melyet acetonitrílből átkristályosítva 4,74 g, 114—117 °C olvadáspontú, cím szerinti terméket kapunk. 30. példa 3-(l-Metil-3-propil-pirrolidin-3-il)-fenol 3,9 g 3-(3-hidroxi-fenil)-l-metil-3-(l-propil)-2-pirrolidont részletekben 0,65 g lítium-alumínium-hidrid 7,5 ml tetrahidro-furánnal készített, kevert szuszpenziójához adunk, majd az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és 65 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,4 ml vízzel, 0,7 ml 4n nátrium-hidroxid-oldattal, és 1,4 ml vízzel kezeljük. A csapadékot kiszűrjük és a tetrahidro-furánt csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradt olajat éterben oldjuk, 2n sósavba rázzuk át, ammónium-hidroxiddal semlegesítjük, kloroformmal extraháljuk, szárítjuk és olajjá pároljuk be. Az olajat etil-acetátban oldjuk, vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepárlás után 2,2 g olajat kapunk. Az olajat éter-metanol elegyben a kristályos, cím szerinti termék hidrokloridjává alakítjuk át. Kitermelés : 2,2, g ; op. : 147—148 °C. 31—36. példa A 7. példa szerinti eljárást követve, megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva az alábbi vegyületeket állítjuk elő; 3-(m-hidroxi-fenil)-l,3-dimetil-hexahidro-lH-azepin-hidrobromid, op.: 174—175 °C; 3-(m-hidroxi-fenil)-3-propil-hexahidro-lH-azepin-hidrobromid, op. ; 74—78 °C; l-allil-3-etil-3-(m-hidroxi-fenil)-hexahidro-lH-azepin-hidrobromid ; op. : 141—142 °C; l,3-dietil-3-(m-hidroxi-fenil)-hexahidro-lH-azepin-hidrobromid, op. : 205—207 C (bomlik) ; 3-etil-l-propil-3-(m-hidroxi-fenil)-hexahidro-lH-azepin; fp.: 200—240 °C/0,1 Hgmm és 3-etil-l-(prop-2-in)-il)-3-(m-hidroxi-fenil)-hexahidro-azepin ; fp. : 240—260 °C/0,01 Hgmm. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (III) általános képletű hexahidroazepin, piperidin vagy pirrolidin — ahol n értéke 2, 3 vagy 4, R3 hidrogénatom, kisszénatomszámú alkil-, kisszcnatomszámú alkenil- vagy kisszénatomszámú alkinilcsoport, R7 kisszénatomszámú alkilcsoportot és R8 hidrogénatomot vagy kisszénatomszámú alkilcsoportot jelent — előállítására, azzal jellemezve, hogy a{) valamely (IV) általános képletű ciklohexén-származékot — ahol 0 könnyen hidrolizálható védőcsoport, előnyösen rövidszénláncú alkoxi-, benziloxi- vagy trialkil-, triaril- vagy triariloxi-szililoxicsoport — és egy (V) általános képletíi laktám anionját vagy dianionját — ahol n és R1 az 1. igénypontban megadott és R4 hidrogénatom, kisszénatomszámú alkil- vagy trialkil-, triaril- vagy triaril-alkil-szililcsoport, azzal a feltétellel, vagy ha R' kisszénatomszámú alkilcsoport, R4 hidrogénatomtól eltérő — reagáltatunk, majd a terméket hidrolizáljuk, és egy kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol n a fent megadott, R hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport és Rl hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport, valamely réz(II)-halogeniddel - adott esetben litium-halogenid jelenlétében —, halogénnel, előnyösen jóddal vagy brómmal — adott esetben alkohol jelenlé-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
