181997. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hexahidroazepin-, piperidin- és pirrolidin- származékok előállítására
13 181907 14 forraljuk, lehűtjük és vízzel (20 ml) kezeljük. A szerves oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó vizes fázist vízzel (20 ml) hígítjuk és diklór-mctánnal (2 .-:50 ml) extraháljuk. Az alsó emulziós fázisokat elválasztjuk, egyesítjük és újra vízzel (3 x 10 ml) extraháljuk. A diklór-metános fázist szárítjuk (MgS04) és bepároljuk. A címben megnevezett vegyület szennyezett, részben kristályos barna gumi alakjában (0,3 g) marad vissza. A vizes fázisokat egyesítjük az eredeti vizes fázissal (pH<12) és tömény sósavoldattal pH < 1 -ig megsavanyítjuk. A kivált sárga gumiszerű anyagot diklór-metánnal (4x25 ml) extraháljuk, az egyesített kivonatokat szárítjuk (MgS04) és bepároljuk. A visszamaradt barna gumiszerű anyag kevés etil-acetáttal eldörzsölve kikristályosodik (2,04 g). Ezt az anyagot etil-acetátban aktív szénnel kezeljük, az oldószert lepároljuk és ciklohexán/toluol (1 : 1) elegyből átkristályosítva a címben feltüntetett vegyületet kapjuk okkersárga kristályok (0,91 g) alakjában ; olvadáspont 75,5—76,5 °C. Elemzés C14H19N02-re : számított : C : 72,1% ; H : 8,2% ; N : 6,0% ; talált : C : 72,2% ; H : 8,4% ; N : 6,2%. 17. példa Hexahidro-3-(3-oxo-ciklohexén-l-il)-2H-azepin-2-on Lítium-diizopropil-amidot készítünk oly módon, hogy diizopropil-amint (45,3 ml) 1,4 mólos hexános butil-lítium-oldattal (231 ml) kezelünk — 10 cC-on, nitrogénatmoszférában. A kapott lítium-diizopropil-amidot —60 °C-on l-trimetiI-szilil-hexahidro-2H-azepin-2-onnal (63,7 g) reagáltatjuk tetrahidrofuránban (50 ml). A fehér szuszpenzióhoz 20 perc múlva tetrahidrofuránban (50 ml) oldott 3-metoxi-2-ciklohexenont (40,8 g) adunk. A kapott oldatot környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. 3 óra múlva a lehűtött oldatot tömény sósavoldattal (120 ml) kezeljük és 18 órán át keverjük. A tetrahidrofurános réteget egyesítjük a vizes fázis kloroformos kivonataival. Az oldószert lepárolva sárga szilárd anyagot kapunk, melyet etil-acetátból átkristályosítva a címben feltüntetett vegyületet állítjuk elő (45,5 g) sárgásfehér szilárd anyag formájában ; olvadáspont 159—165 °C. Elemzés C12H17N02-re : számított : C : 69,54% ; H : 8,27% ; N : 6,76% ; talált: C: 68,9%; H: 8,74%; N:6,74%. 18 18. példa 3-(3-Hidroxi-fenil)-hexahidro-2H-azepin-2-on Hexahidro-3-(3-oxo-ciklohexén-l-il)-2H-azepin-2-on (20,73 g), réz-dibromid (44,9 g) és lítium-bromid (8,8 g) keverékét acetonitrilben (1000 ml) 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert lepárolva fekete gumiszerű anyag marad vissza, melyet fölös mennyiségű 2n nátrium-hidroxid-oldattal eldörzsölünk. A kapott narancsszínű szuszpenziót kovaföldön átszűrjük és a szűrletet megsavanyítjuk (tömény sósavoldat). A fehér szuszpenziót többször kloroformmal extraháljuk és a szerves réteg bepárlási maradékát etil-acetátból kristályosítva a címben megnevezett vegyületet (11,18 g) állítjuk elő; olvadáspont 175 178 'C. Elemzés C|2H15N02-re : számított: C: 70,22%; H:7,37%; N : 6,82% ; talált: C : 70,1% ; H:7,6%; N:6,6%. 19. példa 3-(3-Benzil-oxi-fenil)-hexahidro-2H-azepin-2-on 3-(3-Hidroxi-fenil)-hexahidro-2H-azepin-2-on (2,05 g) vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát cseppenként nátrium-hidrid szuszpenzióhoz (0,3 g) adjuk. 30 perc múlva környezeti hőmérsékleten benzil-kloridot (1,3 g) adunk hozzá. A keveréket még 2 órán át keverjük, majd lehűtjük és vízzel kezeljük. A kapott oldatot többször toluollal extraháljuk, és az egyesített toluolos kivonatokat vízzel alaposan kimossuk. Az oldószert lepárolva olajat kapunk, melyet etil-acetátból kristályosítva a címben megnevezett vegyületet állítjuk elő (1,4 g) fehér szilárd, 119—122 °C olvadáspontú anyag formájában. Elemzés C19H21N02-re : számított : C : 77,26% ; H : 7,17% ; N : 4,74% ; talált : C : 77,42% ; H : 7,37% ; N : 4,64%. 20. példa 3-Etil-hexahidro-3-(3-metoxi-fenil)-2H-azepin-2-on Lítium-diizopropil-amidot állítunk elő úgy, hogy 15%-os hexános butil-lítium-oldatot (15,7 ml) diizopropil-aminhoz (3,15 ml) adunk —10 °C-on, nitrogénatmoszférában. A kapott vegyületet tetrahidrofuránban oldott hexahidro-3-(3-metoxi-fenil)-l-metil-2H-azepin-2-onnal reagáltatjuk. 30 perc múlva etil-bromidot (1,0 ml) adunk hozzá. A keveréket környezeti hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. 2 óra múlva a reakciót vízzel leállítjuk. A szerves réteget bepárolva olajat kapunk, mely az edény falának kapargatásának hatására kikristályosodik. A szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítva a címben feltüntetett vegyületet (2,68 g) kapjuk ; olvadáspont 85—87 °C. Elemzés C15H2]N02-re : számított : C :.72,84% ; H : 8,56% ; N : 5,66% ; talált: C: 72,88%; H:8,91%; N:5,39%. 21. példa Hexahidro-3-(3-hidroxi-fenil)-l-fenil-metil-2H-azepin-2-on Vízmentes tetrahidrofuránban oldott hexahidro-1- -fenil-metil-2H-azepin-2-ont (5,68 g) —10 °C-on diizopropil-aminból (4,4 ml) és butil-lítiumból (22,9 ml 1,4 mólos hexános oldat) előállított lítium-diizopropil-amidhoz (0,032 mól) adunk. A keveréket 30 percen át keverjük, majd tetrahidrofuránban oldott 3-metoxi-2- -ciklohexenonnal (2,53 g) kezeljük. 5 óra múlva környe-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
