181973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3''-helyzetben acilezett makrolid antibiotikumok előállítására
5 181973 6 Ial a bázis jelenlétében, majd ezt követően távolítjuk el a 2'-helyzetű acilcsoportot metanolban melegítve, amely vizet is tartalmazhat ; c) a 18-helyzetű acilcsoportot ammóniát tartalmazó metanollal reagáltatva távolítjuk el, és ezután távolítjuk el a szililcsoportot és a 2'-helyzetű acilcsoportot vizes rövidszénláncú alkanolban végzett melegítéssel; vagy d) a 18-helyzetű acilcsoportot ammóniát tartalmazó metanollal reagáltatva távolítjuk el, ezután a 2'-helyzetű acilcsoportot metanollal melegítve és a szililcsoportol vizes savval reagáltatva távolítjuk el. Az előbbi (III) általános képletű vegyidet olyan vegyüld, amelyben a (II) általános képletű antibiotikum 9-helyzetű hidroxilcsoportját valamilyen előnyös védőcsoport bevitelével védjük, hogy meggátoljuk a 9-helyze1ű hidroxilcsoport acilezését a 3"-acilezési reakció során. Az említett védőcsoport olyan csoport, amely szelektíve könnyen eltávolítható enyhe körülmények között a 3"-acilezés után a kémiai szerkezet károsítása nélkül; például halogénezett acetilcsoport, így klóracetil-, diklór-acetil-, triklór-acetil- vagy trifluor-acetilcsoport, p-nitro-benzoil-csoport vagy szililcsoport. Ezek közül a védőcsoportok közül a klórozott acetilcsoport, így klór-acetil- vagy diklór-acetil-csoport bevitelét közük az 50—96 584 sz. nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentésben. A többi védőcsoport bevitele az említett szabadalmi leírás módszerei szerint végezhető, azaz karbonsav-halogeniddel, előnyösen karbonsavkloriddal reagáltatva valamilyen tercier szerves amin jelenlétében inert szerves oldószerben. Szililcsoport bevitele a (II) általános képletű antibiotikum vagy 2'-aciIszármazékának alkalmas szililező reagenssel, így triszubsztituált halogén-szilánnal vagy hcxaszubsztituált szilazánnal végzett szilílezésével történhet. Triszubsztituált halogén-szilánra példák a rövidszénláncú trialkil-szilil-halogenidek, például a trimetil-szilil-klorid. Hexaszubsztituált szilazánokra példák a rövidszénláncú hexaalkil-szilazánok, például a hexametil-szilazán. Bármely szililező reagens használható, ha a bevezetett szililcsoport vízzel nem távolítható el. A fenti szililezési reakciót általában valamilyen inert szerves oldószerben, például diklór-metánban, kloroformban vagy metil-izobutil-ketonban végezzük, szobahőfokon vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten. A szililező reagens mennyisége körülbelül 1—1,8 mólekvivalens. Triszubsztituált szilil-halogeniddel végzett szililezési reakcióban előnyösen szerves tercier amint használunk dehidrohalogénező reagensként. Példaként piridin, kinolin, N-metil-morfoIin vagy dimetil-anilin említhető. A (III) általános képletű szililezetl terméket a reakcióelegy vízre öntésével és vízzel nem elegyedő alkalmas szerves oldószerrel végzett extrahálásával nyerhetjük ki. A (III) általános képletű vegyület szililcsoportja vízzel szemben stabil, és vízzel nem távolítható el. Amint az előbbiekben említettük, a (II) általános képletű antibiotikum 9-helyzetű hidroxilcsoportjának védésénél a 2'-helyzetű hidroxilcsoportot tetszés szerint védőcsoporttal lehet védeni. Az illető védőcsoportra példa valamilyen 2—4 szénatomos alkanoilcsoport, így előnyösen az acetilcsoport. A 2'-acetilezést az 53—7434 sz. közzétett japán szabadalmi leírásban leírt eljárás szerint végezhetjük. Az előbbi (III) általános képletű vegyülcteket alifás karbonsav-halogcnidekkel 3"-acilezzük. A reakciót tercier szerves amin jelenlétében inert szerves oldószerben melegítés közben végezzük. Inert szerves oldószerre példa aceton, metil-étil-keton, etil-acetát, dimetoxi-etán, tetrahidrofurán, dioxán, benzol vagy toluol. Tercier szerves aminokra példa piridin, pikolin vagy kollidin. A többi ismert szerves amin, így trietil-amin, dimetil-anilin, tribenzil-amin, N-metil-piperidin, N-metil-morfolin, kinolin vagy izokinolin is használható. Alifás karbonsav-halogenidekre példák 2—6 szénatomos alifás karbonsav-halogenidek, így acetil-klorid, propionil-klorid, butiril-klorid, izobutiril-klorid, izovaleril-klorid vagy kaproil-klorid. A reakcióhőmérséklet 50—120 °C lehet. A reakcióidő a reakcióhőmérséklettől függően változhat, és miután a reakció előrehaladását szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiával követhetjük, az idő 1—150 óra közötti tartományban határozható meg. A fenti acilezési reakcióban a 3''-helyzetben levő hidroxilcsoportot acilezzük, és melléktermékként a 17-17 18 és 18-helyzetben [—CH= CHOR3] szerkezeti részletet 17 18 tartalmazó vegyület keletkezik a [—CH2—CHO] szerkezeti részletet tartalmazó vegyület helyett. Abban az esetben, ha hidroxilcsoport van 3-helyzetben, és előzetesen nem védett hidroxilcsoport 2'-helyzetben, ezek a hidroxilcsoportok is acileződnek. Ennélfogva az alifás karbonsav-halogenid mennyisége az acilezendő hidroxilcsoportok számától függően változhat. Az olyan reakcióban, amelyben egy (III) általános képletű vegyületet — ahol Rt jelentése hidrogénatom — használunk kiindulási anyagként, és különböző acilcsoportokat viszünk be 3- és 3 "-helyzetbe, másszóval olyan (IV) általános képletű vegyületet állítunk elő — ahol Ru és R3 jelentése egymástól eltérő acilcsoport — az acilcsoportot, így acetil- vagy propionil-csoportot, előbb a (III) általános képletű vegyület 3-helyzetű hidroxilcsoportjára visszük be, utána acilezünk 3"helyzetben. Az így kapott (IV) és (IV”) általános képletű vegyületek elegyét úgy választhatjuk szét, ha a reakcióelegy pH-ját vízben 8—10 közé állítjuk lúggal, és a csapadékként kivált anyagot kiszűrjük, vagy ha a reakcióelegy oldószere vízzel nem elegyedő szerves oldószer, a reakcióelegyet vízbe öntjük, a pH-t 8—10 közé állítjuk, utána vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk. További tisztítás sziükagélen, aktív alumínium-oxidon vagy adszorpciós gyantán történő kromatografálással végezhető például benzol/aceton eleggyel eluálva. A (IV) és (IV’) általános képletű vegyületek elegyének 9-, 18- és 2"-helyzeteiből a védőcsoport eltávolítása a 9- helyzetű védőcsoporttól függ. Abban az esetben, ha Rs jelentése halogénezett acetil- vagy p-nitro-benzil-csoport, a 9-helyzetű védőcsoportot metanolban vagy etanolban ammóniával kezelve szobahőfokon távolítjuk el. A reakció lefolyása sziükagélen végzett vékonyrétegkromatográfiával követhető, és a reakció befejezhető, ha a (IV) és (IV’) általános képletű vegyület foltja már nem jelentkezik. Ezzel a reakcióval a IV’ általános képletű vegyület 17 18 17 18 ä [—CH=CHOR3] csoportja az eredeti [—CH2CHO] csoporttá alakul. Az ammóniát és alkoholt kidesztilláljuk a reakcióelegyből, így olyan vegyületet kapunk, ahol a 9- és 19-helyzetű védőcsoportokat eltávolítottuk. Az illető vegyületet vizet tartalmazó metanolban melegítve 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
