181973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3''-helyzetben acilezett makrolid antibiotikumok előállítására
7 181973 8 távolítjuk el a 2"-helyzetű acilcsoportot. A melegítést metanolban visszafolyatás közben forralva végezzük. A reakció szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiával követhető. Abban az esetben, ha R5 jelentése szililcsoport, a 9-, 18- és 2'-helyzetű védőcsoportokat a következőképp távolítjuk el. A) A 18- és 2'-helyzetű szililcsoportot és acilcsoportot bázist tartalmazó vizes alkanolban végzett melegítéssel távolítjuk el. B) A 18-helyzetű szililcsoportot és acilcsoportot melegítés nélkül vizes rövidszénláncú alkanolban bázis jelenlétében reagáltatva távolítjuk el, míg a 2'-helyzetű acilcsoportot vizet tartalmazó metanolban történő melegítéssel távolítjuk el. C) A 18-helyzetű acilcsoportot ammóniát tartalmazó metanolban történő kezeléssel távolítjuk el, míg a T- helyzetű szililcsoportot és acilcsoportot vizes rövidszénláncú alkanolban végzett melegítéssel távolítjuk el. D) A 18-helyzetű acilcsoportot ammóniát tartalmazó metanolban reagáltatva távolítjuk el, a 2"-helyzetű acilcsoportot metanolban melegítve, és a szililcsoportot vizes savval végzett kezeléssel. A fentiekben említett rövidszénláncú alkanol előnyösen metanol vagy etanol. Az 4) és B) módszernél a bázis tercier szerves amin, alkálifém-karbonát vagy bázisos ioncserélő gyanta. A melegítést a szerves oldószerben visszafolyatás közben történő forralással végezzük. A B) módszernél például a melegítés nélkül vagy a hőmérséklet meghatározása nélkül végzett reakció szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten történő reagáltatást jelent. A reakció végpontját szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiával állapíthatjuk meg. A kívánt (la) általános képletű vegyület az így előállított vegyületből az alább megadott eljárással kapható. [B] eljárásé Eljárás (E) általános képletű vegyület — ahol Rj jelentése hidrogénatom, és R2 jelentése 2—4 szénatomos alkanoilcsoport — azaz olyan (Ib) általános képletű vegyület előállítására — ahol R2I jelentése 2—4 szénatomos alkanoilcsoport, és R3 és R4 jelentése az előbb megadottakkal azonos. Az (Ib) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet — ahol R6 jelentése hidrogénatom vagy olyan R6, csoport, amelyben R6I jelentése 2—4 szénatomos alkanoilcsoport; R2 és R4 jelentése az előbb megadottakkal azonos — szerves bázis jelenlétében egy 2—4 szénatomos alifás karbonsavanhidriddel reagáltatva egy (VI) általános képletű vegyületté alakítunk — ahol R7 jelentése R6I vagy R21 csoport, és R21, R4 és R61 jelentése az előbb megadottakkal azonos — majd a (VI) általános képletű vegyületet egy 2—6 szénatomos alifás karbonsav-halogeniddel tercier szerves amin jelenlétében inert szerves oldószerben melegítve (VII) általános képletű vegyületté alakítjuk — ahol R21, R3, R4és R7 jelentése az előbb megadottakkal azonos — és eltávolítjuk a 18-helyzetű védőcsoportot metanolos ammóniaoldattal vagy etanolos vizes alkálifém-karbonát oldattal kezelve, majd a 2'-helyzetű acilcsoportot metanolban végzett melegítéssel. A fenti (V) általános képletű vegyület olyan (II) általános képletű antibiotikum — ahol R, jelentése hidrogénatom — így leukomicin-Aj, -A5, -A7, -A9 vagy ezek acilszármazékai. Acilszármazék 9-acil-, 2'-acil- vagy 9,2'-diaci I-származék. A védőcsoportnak a fenti (V) általános képletű vegyület 3- és 18-helyzetébe való bevitelét úgy végezzük, hogy a megfelelő karbonsavanhidriddel reagáltatjuk szervetlen bázis jelenlétében. Szervetlen bázisra példa valamilyen alkálifém-hidroxid, így kálium-hidroxid vagy nátrium-hidroxid, valamilyen alkálifém-karbonát, így kálium-karbonát vagy nátrium-karbonát, és valamilyen alkálifém-hidrogén-karbonát, így nátrium-hidrogén-karbonát. Előnyösek alkálifém-karbonátok vagy alkálifém-hidrogén-karbonátok. Megfelelő karbonsavanhidridek 2—4 szénatomos karbonsavanhidridek, így ecetsavanhidrid, propionsavanhidrid vagy tejsavanhidrid. A védőcsoportot 30—100 °C hőmérsékleten, előnyösen 40—60 ’’C hőmérsékleten visszük be. Ha olyan (V) általános képletű antibiotikumot használunk, amely előzőleg 9-helyzetben acilezve lett, az (V) általános képletű antibiotikum foltját figyeljük a vékonyréteg-kromatogramon, és ha olyan (V) általános képletű antibiotikumot használunk, amelyben 9-helyzetben hidroxilcsoport van, akkor az említett hidroxiicsoportnál acilezett származék foltját figyeljük a reakció befejeződésének megállapítása céljából. A fenti reakcióval a 18-helyzetű aldehidcsoportot acilezzük és a 3-helyzetű hidroxilcsoportot védjük a 18- helyzetű szénatom és a 3-helyzetű oxigénatom közötti gyűrűzárás létrehozásával. Abban az esetben, ha a 9- helyzetű hidroxilcsoport előzetesen nincs acilezve, és/ vagy a 2-helyzetű hidroxilcsoport előzetesen nincs acilcsoporttal, előnyösen acetilcsoporttal acilezve, úgy ezek a hidroxilcsoportok acileződhetnek. Mivel a 3- és 18-helyzet ilyen védése a legelőnyösebb a szelektív reakció szempontjából, és nagyon stabil is, ez a védés nagyon kiváló és alkalmas a 3-helyzetű hidroxilcsoport részére. A (VI) általános képletű terméknek a reakcióelegyből való elkülönítése a (IV) általános képletű vegyületnek az előbbi [A] eljárásnál leírt elkülönítéséhez és tisztításához hasonlóan végezhető. A (VI) általános képletű vegyület 3"-helyzetű acilezése hasonló eljárással végezhető, mint a (III) általános képletű vegyület 3"-acilezése az előbbi [A] eljárásnál. Az így kapott (VII) általános képletű vegyület hasonló módszerrel különíthető el tisztítható, mint a (IV) általános képletű vegyület az előbbi [A] eljárásban. A (VII) általános képletű vegyület 3- és 18-helyzetű védőcsoportjainak eltávolítása kvantitatíve elvégezhető, ha szobahőmérsékleten ammóniát tartalmazó metanolos oldatban vagy vizes alkálifém-karbonát oldatot tartalmazó etanolos oldatban hagyjuk állni. A reakció szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiával követhető, mikoris a (VII) általános képletű vegyület foltjának eltűnése jelzi a reakció befejeződését. A 9, 2',3"-triacil-származékbóI, amely a reakcióelegy vákuumban végzett bepárlásával nyerhető, a 2'-aciI- csoportot vizet tartalmazó metanolban végzett melegítéssel távolítjuk el. A melegítést metanolbarr visszafolyatás közben végzett forralással végezzük. A reakciót szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiával követjük, befejezhető akkor, amikor az előbbi 9,2',3"-triacil-származék foltja már nem mutatható ki. A metanol eldesztillálásával kapott terméket az elöb-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
