181973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3''-helyzetben acilezett makrolid antibiotikumok előállítására

29

181973

30

3"-Acetil-Ieukomicin A4(3,3''-diacetil-leukomicin A5):

30 g 2'-acetiI-leukomicin A5 150 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához jeges hűtés közben 6 ml vízmentes piridint és 5,69 ml trimetil-szilil-kloridot adunk, majd 1 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 0,1 n sósavoldattal, vízzel és 3%-os vizes ammónium-hidroxid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban szárazra párolva 30,2 g nyers 2'-acetil-9-(trimetil-szilil)-leukomicin A5-öt kapunk.

A fenti nyersterméket 50 ml vízmentes dioxánban oldjuk, hozzáadunk 113 g tribenzil-amint és 25 ml acetil-kloridot, majd 40 órán át 80 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet 1 liter vízbe öntjük, a pH-t vizes ammónium-hidroxid oldattal 9,5-re állítjuk, és 500 ml kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 50 ml ammóniával telített metanolt adunk, és 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 1,5 liter vízbe öntjük, és 500 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml hideg metanolban oldjuk, és kiszűrjük az oldatlan tribenzil-amint. A szűrletet 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk, és szárazra párolva nyers 3,3"-diacetil-9-(trimetil-szilil)-leukomicin A5-öt kapunk.

A nyersterméket 125 ml ecetsav : tetrahidrofurán : víz (3:1:1) elegyben feloldjuk, és szobahőmérsékleten 2 órát kevertetjük. A reakcióelegyhez 500 ml kloroformot adunk, és 3%-os vizes ammónium-hidroxid oldattal mossuk. A kloroformos réteget vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban szárazra párolva 29,8 g nyers 3,3"-diacetil-leukomicin A,-öt kapunk. Ezt az anyagot kevés benzolban feloldjuk, szilikagéllel töltött oszlopra öntjük, és gradiens módszerrel benzol : aceton (10 : 1 — 8:1 — 6:1) eleggyel eluáljuk. A frakciókat szilikagélen vékonyréteg-kromatográfiával vizsgáljuk, a 0,58 RfA-értékű anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, vákuumban szárazra pároljuk, így 21,2 g tisztított terméket kapunk. (Kitermelés: 67,2%. RfA= =0,58 ; RfJJ=0,15.

Tömegspektrum adatok (m/e): 855 (M+), 796 (M+-59), 768 (M+-87).

21. példa

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (I) általános képletű új, 3"-acilezett makrolid antibiotikumok és sóik előállítására — ebben a képletben

R, hidrogénatomot vagy 2—3 szénatomos alkanoilcsoportot,

R2 hidrogénatomot vagy 2—4 szénatomos alkanoilcsoportot jelent, és R, és R2 közül legalább az egyik hidrogénatom,

R' és R" közül az egyik R3 jelű csoport és a másik R4 jelű csoport, és

R3 2—6 szénatomos alkanoilcsoportot és R4 2—5 szénatomos alkanoilcsoportot jelent - azzal jellemezve, hogy

a) az (la) általános képletű vegyületek előállítására

— ebben a képletben R3 és R4 a tárgyi körben megadott jelentésű, Rn 2—3 szénatomos alkanoilcsoportot jelent

— egy (III) általános képletű vegyületet — ebben a képletben R5 védőcsoportot, előnyösen halogénezett acetil-, p-nitro-benzoil- vagy szililcsoportot jelent, R6 hidrogénatomot vagy R6) jelű csoportot jelent, ahol R61 2—4 szénatomos alkanoilcsoport és Rj és R4 a tárgyi körben megadott jelentésű — 2—6 szénatomos alifás karbonsav-származékkal, előnyösen savhalogeniddel acilezünk, majd a kapott (IV) és (IV’) általános képletű vegyületekről — a képletekben R8 jelentése R61 vagy R3 jelű csoport, Rn, R3, R4, Rj és R6, a fenti jelentésű — kívánt esetben szétválasztás után a jelenlevő védőcsoportokat szelektíven eltávolítjuk, vagy

b) az (Ib) általános képletű vegyületek előállítására

— ebben a képletben R21 2—4 szénatomos alkanoilcsoportot jelent és R3 és R4 a tárgyi körben megadott jelentésű — egy (V) általános képletű vegyületet — ebben a képletben R6 hidrogénatomot vagy R61 jelű csoportot jelent, ahol R6l 2—4 szénatomos alkanoilcsoport és R2 és R4 a tárgyi körben megadott jelentésű — 2—4 szénatomos alifás karbonsav-származékkal, előnyösen anhidriddel reagáltatunk, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet — ebben a képletben R7 jelentése R6i vagy R21 jelű csoport és R2), R4és R6( a fenti jelentésű — egy 2—6 szénatomos alifás karbonsav-származékkal, előnyösen halogeniddel reagáltatjuk, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületről — ebben a képletben R21, R3, R4 és R7 a fenti jelentésű — a jelenlevő védőcsoportokat szelektíven lehasítjuk, vagy

c) az (Ic) általános képletű vegyületek előállítására

— ebben a képletben R3 és R4 a tárgyi körben megadott jelentésű —

ca) egy (VIII) általános képletű vegyületet — ebben a képletben R5, védőcsoport, előnyösen klórozott acetilcsoport, R6 hidrogénatom vagy R61 jelű csoport, ahol R6, 2—4 szénatomos alkanoilcsoport és R4 a fenti jelentésű — 2—4 szénatomos alifás karbonsav-származékkal, előnyösen anhidriddel acilezünk, majd a (IX) általános képletű vegyületet — ebben a képletben R7 jelentése R61 vagy R21 jelű csoport és R2] 2—4 szénatomos alkanoilcsoport és Rm, R6| és R4 a fenti jelentésű =- a 3"-helyzetben alifás karbonsav-származékkal, előnyösen halogeniddel acilezzük, vagy

cb) egy (IX) általános képletű vegyületet — ebben a képletben R4, R51 és R61 a fenti jelentésű — 2—6 szénatomos alifás karbonsav-származékkal, előnyösen halogeniddel a 3"-helyzelben acilezünk, majd a kapott (XII) vagy (XIII) általános képletű vegyületről — ebben a két képletben R21, R51, R6l, R3. R4, Rsés R7 a fenti jelentésű — a jelenlevő védőcsoportokat szelektíven lehasítjuk, és a kapott (XIV) általános képletű vegyületről — ebben a képletben R3, R4 és R6 a fenti jelentésű — a 2'-helyzetű acilcsoportot eltávolítjuk, vagy

ce) egy (XXI) általános képletű vegyületet — ebben a képletben R53 védőcsoportot, előnyösen szililcsoportot jelent és R4 és R6 a fenti jelentésű — 2—6 szénatomos alifás karbonsav-származékkal, előnyösen halogeniddel reagáltatunk, és a kapott (XXII) és (XXIT) általános képletű vegyületekről — ebben a képletben R8. R6 vagy R3jelű csoportot jelent és R3, R4, R53 és Rfil a fenti jelentésű — adott esetben szétválasztásuk után a jelenlevő védőcsoportokat szelektíven lehasítjuk, vagy

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15