181973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3''-helyzetben acilezett makrolid antibiotikumok előállítására
3 181973 4 mány szerinti (I) általános képletű antibiotikumok kitűnnek klinikai fertőzések esetén tapasztalt kiváló gyógyító hatásukkal. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek nómenklatúrájában az (I) általános képlet 3-helyzetében vagy a 3"- és 4"-helyzetében levő szubsztituens játszik fontos szerepet. Ennélfogva, ha a 3"-helyzet acilezve van, és a 4 "-helyzetben levő eredeti acilcsoport nem megy át a 3"-helyzetbe acil-átrendeződéssel, azaz az (T) általános képletű vegyületek esetében — ahol R3 jelentése 2—6 szénatomos alkanoilcsoport ; R4 jelentése 2—5 szénatomos alkanoilcsoport ; R, és R2az előbbivel azonos jelentésűek — a nómenklatúra a (II) általános képletű ismert antibiotikum kiindulási anyagokon alapul. Ha az eredeti 4"-heIyzetben levő acilcsoport acilátrendeződés folytán átkerül 3”-helyzetbe, azaz az (I") általános képletű vegyületek esetében — ahol Rj, R2, Rj és R4 jelentése az előbb megadottakkal azonos — úgy a nómenklatúra a leukomicin U-n alapul, egy olyan (II) általános képletű antibiotikumon — ahol R, jelentése acetilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom — és a leukomicin V-n, egy olyan (II) általános képletű antibiotikumon — ahol R[ és R4 jelentése hidrogénatom. [Lásd 48—4555 sz. közzétett japán szabadalmi leírás és „Progress in Antimicrobial and Anticancer Chemotherapy” Vol II. 1043—1049 (1970)]. Az említett (II) általános képletű ismert antibiotikumok közé — ahol R, és R4 jelentése az előbbiekkel azonos — a következő antibiotikumok tartoznak : Anti boti kumok Rí r4 Leukomicin A l hidrogénatom 3-metil-butiril-Leukomicin A5 hidrogénatom butiril-Leukomicin A7 hidrogénatom propionil-Leukomicin A9 hidrogénatom acetil-Leukomicin A3 acetil-3-metil-butiril-Josamicin (^ Leukomicin A3) acetil-3-metil-butiril-YL — 704 A4 acetil-3-metil-butiril-Leukomicin A4 acetilbutiril-Leukomicin A6 acetilpropionil-YL — 704 B3 acetilpropionil-Leukomicin A8 acetilacetil-YL —704 A, propionil-3-metil-butiril-SF — 837 A2 propionilbutiril-Espinomicin A2 propionil-2-metil-propionil-SF — 837 propionilpropionil-SF — 837 A, propionilpropionil-YL — 704 B, propionilpropionil-Espinomicin Aj propionilpropionil-YL — 704 C2 propionil acetil-Espinomicin A3 propionilacetil-Az olyan (II) általános képletű antibiotikumban — ahol Rj jelentése hidrogénatom — 4 hidroxilcsoport van, mégpedig a 3-, 9-, 2'- és 3"-helyzetben, és az olyan (II) általános képletű antibiotikumban — ahol R, jelentése acetil- vagy propionil-csoport — 3 hidroxilcsoport van, mégpedig a 9-, 2'- és 3"-helyzetben. Ezek közül a csoportok közül a 3-, 9- és 2'-helyzetű hidroxilcsoportok könnyen acilezhetők, és ennélfogva számos acilezett származékukat közölték már. A 3"helyzetű hidroxilcsoportról azonban azt közölték, hogy inaktív. Közölték már a 3"-helyzetű hidroxilcsoporton acilezett származékokat is 49—124 087, 51—26 887 és 54—32 493 sz. nyilvánosságra hozott japán szabadalmi bejelentés, illetve 2 273 818 számú nyilvánosságra hozott francia szabadalmi bejelentés, 2 537 375 és 2 835 547 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat]. Ezekben a vegyületekben a közlések szerint eredetileg -0-acilcsoport (acetil- vagy propionilcsoport) volt a 3-helyzetben, és a 9-, 2'- és 3"-helyzetekben triacileznek, majd a 2'-aciIcsoportot eltávolítják. Olyan 3"-helyzetben acilezett származékokat előállítani (a továbbiakban 3'-acilszármazékokat), amelyekben 3- és 9-helyzetben legalább egy hidroxilcsoport van, továbbá a 3"- és 9-acilcsoportok különbözőek, vagy különösen az előbb említett ismert antibiotikumokba egyedül a 3"-helyzetbe acilcsoportot bevinni az ismert acilezési módszerekkel gyakorlatilag lehetetlen volt a 3"-helyzetű hidroxilcsoporton kívül jelenlevő nagyon reakcióképes hidroxilcsoportok miatt. Azt találtuk, hogy a 3"-tói eltérő helyzetű hidroxilcsoport, különösen a 3- és/vagy 9-helyzetű hidroxilcsoport, védhető olyan védőcsoporttal, amely könnyen eltávolítható 3"-dezaciIeződés nélkül a 3''-helyzetű hidroxilcsoport acilezését követően. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek az alább leírt eljárásokkal állíthatók elő. [A] eljárás: Eljárás (E) általános képletű vegyület — ahol R, jelentése 2—3 szénatomos alkanoilcsoport; és R2jelentése hidrogénatom — azaz olyan (la) általános képletű vegyület előállítására — ahol Rn jelentése 2—3 szénatomos alkanoilcsoport ; és R3 és R4 jelentése az előbbiekkel azonos. A (III) általános képletű vegyületet — ahol R5 jelentése halogénezett acetilcsoport, p-nitro-benzoil- vagy szilil-csoport ; R6 jelentése hidrogénatom vagy R6, csoport, ahol R61 jelentése 2—4 szénatomos alkanoilcsoport; és Rj és R4 jelentése az előbb megadottakkal azonos — acilezzük egy 2—6 szénatomos alifás karbonsav-helogeniddel melegítés közben valamilyen szerves oldószer és szerves tercier amin jelenlétében, így egy (IV) általános képletű vegyület — ahol Rg jelentése R6, csoport vagy R3 csoport és Rn, R3, R4, Rs és jelentése az előbb megadottakkal azonos — és egy (IV’) általános képletű vegyület — ahol Ru, R3, R4, R5 és Rs jelentése az előbbiekkel azonos — keverékét kapjuk. Az említett elegyet, ha R5 jelentése halogénezett acetil- vagy p-nitro-benzoil-csoport, metanolban vagy etanolban ammóniával reagáltatjuk, így hasítjuk le a 9-helyzetű védőcsoportot, majd metanolban melegítve lehasítjuk a 2'-helyzetű acilcsoportot. Abban az esetben, ha R5 jelentése szililcsoport, akkor az említett keveréket a szililcsoport és a 18- és 2'-helyzetű acilcsoportok eltávolítása céljából a következő eljárások valamelyike szerint reagáltatjuk : a) a szililcsoportot és a 18- és 2'-helyzetű acilcsoportot vizes rövidszénláncú alkanolban melegítve távolítjuk el, amely a bázist is tartalmazhatja; b) a szililcsoportot és a 18-helyzetű acilcsoportot melegítés nélkül reagáltatjuk vizes rövidszénláncú alkanol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
