181970. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9Ó-fluor-prednizolon-származékok előállítására
5 181970 6 I. Szintetikus előállítási módok 1. példa a) 500 mg piridintozilátot, melyet kétszer benzollal kezelünk és vákuumban beszárítjuk, 500 ml benzolban és 40 ml N,N-dimetiIformamidban 5 g 9«-fluor-prednizolonnal vegyítünk. Melegítőfürdővel 130 C°-on 50 ml oldószert ledesztillálunk, és hozzáadunk 6 ml ortoecet- 10 savtrietilésztert. 2,5 órán a megmaradt benzolt ledesztilláljuk, és 2,4 ml piridin hozzáadása után vákuumban beszárítjuk. Az ily módon izolált sárga, olajos epimerkeverék 17oc,21-(l-etoxi-etilidéndioxi)-9<x-fluor-ll ß-hidroxi-1,4-pregnadién-3,20-dion. b) Az így nyert olaj egy oldatát 150 ml metanolban 54 ml 0,1 n ecetsav és 6 ml 0,1 n vizes nátriumacetátoldat keverékével egy órán át 90 C°-on refluxáljuk. Beszárítjuk, vizet adunk hozzá, és ecetészterrel extraháljuk. 20 A szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban beszárítjuk. A termék (hab): 9 g 17a-acetoxi-9a-fluor-l 1 f),21-dihidroxi-l,4-pregnadién-3,20-dion. c) 3,0 g 17a-acetoxi-9a-fluor-ll ß,21-dihidroxi-l,4- 25 -pregnadién-3,20-diont 17 ml piridinben és 8 ml propionsavanhidridben 1,5 órán át szobahőmérsékleten kevertetünk. Jeges vízben történő csapadékképződés után szűrjük, metilénkloridban felvesszük, és mosás és nátriumszulfáton való szárítás után bepároljuk. A nyert 30 anyag 4,9 g, melyet 450 g Kieselgélen kromatografálunk metilénklorid-aceton-gradiens (0—15% aceton)sel. A termék: 2,96 g 17a-acetoxi-9a-fluor-ll ß-hidroxi-21-propioniloxi-l,4-pregnadién-3,20-dion. Olvadáspontja: 219 C°. [«]d = + 81° (piridin). UV: s239—15 100 (metanol). 2. példa 4,5 g 17«-acetoxi-9«-fluor-llß,21-dihidroxi-l,4-pregnadién-3,20-diont 50 ml piridinben és 25 ml vajsavanhidridben szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverte- 45 tünk. A reakcióterméket jeges vízbe öntjük, majd szűrjük, és metilénkloridban feloldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban beszárítjuk. A visszamaradó anyagot 700 g Kieselgélen metilénklorid-aceton-gradiens (0—15% aceton)-sel kromatografáljuk. A termék: 3,6 g 17a-acetoxi-21-butiriloxi-9oc-fluor-ll P-hidroxi-l,4-pregnadién-3,20-dion. Olvadáspont: 218 C°. klorid-aceton-gradiens (0—15%) alkalmazásával tisztítunk. A nyert termék 462 g 9«-fluor-ll ß-hidioxi-17a, 21-dipropioniloxi-l,4-pregnadién-3,20-dion. Olvadáspont: 191 c°. 5 [«3o =+51° (kloroform). UV: s239=15 700 (metanol). 4. példa 5,0 g 9a-fluor-llß,21-dihidroxi-17oc-propioniloxi-l,4- -pregnadién-3,20-diont a 2. példa szerint vajsavanhidriddel átalakítunk. A nyers terméket 450 g Kieselgélen kromatografáljuk metilénklorid-aceton-gradiens (0— 15 12% aceton) alkalmazásával. Az így izolált termék 4,93 g 21-butiriloxi-9a-fluor-l 1 ß-hidroxi-17«-propioniloxi-l,4- -pregnadién-3,20-dion. Olvadáspont: 179 C°. Md = t51° (kloroform). UV : £239 ---15 700 (metanol). 5. példa a) 25 g 9«-fluor-prednizolont 250 ml piridinben és 125 ml vajsavanhidridben szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetünk. Jeges vízbe történő csapadékképződés után szűrjük, és a maradékot metilénkloridban feloldjuk. Az oldatot vízben mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepát óljuk. A visszamaradó anyagot 2,5 g Kieselgélen kromatografáljuk metilénklorid-aceton-gradiens (0—15% aceton) segítségével. A termék 23,1 g (21-butiriloxi-9a-fluor-ll ß,17a-dihidroxi-1,4-pregnadién-3,20-dion. b) 100 ml 5%-os metillítium-oldatot (éterben) 0 C°- 35 on, argon-gáz nyomás alatt hozzácsepegtetünk 480 ml szárított tetrahidrofuránban szuszpendált 24 g réz(I)-jodidhoz. A sárga keveréket —30 C°-ra lehűtjük, és 400 ml szárított tetrahidrofuránban oldott 21-butiriloxi-9a-fluor-l 1 ß,17a-dihidroxi-l,4-pregnadi0n-3,20-dion- 40 hoz hozzáadjuk. Ezen a hőmérsékleten kevertetjük 3—4 órán keresztül. A reagens feleslegét vizes ammóníumkloric*-oldattal elbontjuk. A metilénkloriddal történő extrakció után a szerves fázist mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban beszárítjuk. A nyert termék 20,3 g 17a-butiriloxi-9a-fluor-ll ß,21-dihidroxi-l,4-pregnadiét-3,20-dion. c) 2,0 g 17oc-butiriloxi-9a-fluor-llß,21-dihidroxi-l,4- -pregnadién-3,20-diont az le) példához hasonló módon 50 propionsavanhidriddel átalakítunk, feldolgozzuk és tisztítjuk. A nyert termék 1,4 g 17a-butiriloxi-9a-fluor-llß-hidroxi-21-propioniloxi-l,4-pregnadién-3,20-dion. Olvadáspont : 146 C°. 3. példa Az la) és 1 b) példában leírt módszerhez hasonlóan 9oc-fluor-prednizolonból előállított (ha ortoecetsavtrietílészter helyett ortopropionsavtrietilésztert alkalmazunk) 9a-fluor-ll ß,21-dihidroxi-17a-propioniloxi-l,4- -pregnadién-3,20-dion 5,0 g-ját 50 ml piridinben 25 ml propionsavanhidriddel 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A feldolgozás a 2. példában leírtak szerint történik. 4,8 g nyers terméket 450 g Kieselgélen metilén-55 6. példa 4,5 g 17oc-butiriloxi-9«-fluor-ll ß,21-dihidroxi-l,4- -pregradién-3,20-diont a 2. példában leírt módon átala- 60 kitűnt, azonban vajsavanhidrid helyett izo-vajsavanhidridet alkalmazunk. A nyersterméket 700 g Kieselgélen metilénklorid-aceton-gradiens (0—12% aceton) alkalmazásával tisztítjuk. A nyert termék 2,1 g 17a-butiriloxi-9«-fluor-l 1 ß-hidroxi-21-izobutiriloxi-l ,4-preg- 65 nadién-3,20-dion. 3
