181970. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9Ó-fluor-prednizolon-származékok előállítására
7 181970 8 aj 3 g 9a-fluor-prednizolont 30 ml piridinben és 15 ml valeriánsavanhidridben szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetünk. Ezután jeges vízben elkeverjük, és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagban levő valeriánsavfelesleget vízgőzdesztillációval távolítjuk el. A nyersterméket 300 g Kieselgélen metilénklorid-aceton-gradiens (0—15% aceton) segítségével kromatografáljuk. A termék 2,87 g9a-fluor-llß,17a-dihidroxi-21-valeriloxi-l,4- -prëgnadién-3,20-dion. b) 2 g 9a-fluor-l 1 ß,l7a-dihidroxi-21-valeriloxi-l,4- -pregnadién-3,20-diont az 5b) példa szerint lítiumdimetilkupráttal átalakítunk 1,86 g 9«-fluor-l 1 ß,21-dihidroxi-17a-valeriloxi-l,4-pregnadién 3,20 dionná. ej 1,8 g 9<x-fluor-ll (3,21 dihidroxi 17a valeriloxi 1,4 pregnadién-3,20 diont, a 2. példában leírtakhoz hasonlóan, azonban vajsavanhidrid helyett propionsavanhidriddel átalakítunk 920 mg 9a fluor 11(3 hidroxi 21- -propioniloxi-17a-valeriloxi -1,4-pregnad ién- 3,20-dionná. Olvadáspont : 206 C°. 7. példa 8. példa 3,4 g 9a-fluor-l lß,21 dihidroxi 17a valeriloxi-1,4- -pregnadién-3,20-diont a 2. példában leírtakhoz hasonló módon 2 ml vajsavanhidriddel kezelünk, és alkalmas módon feldolgozzuk. Az így nyert termék 1,96 g 21- -butiriloxi-9a-fluor-l 1 ß-hidroxi-17a-valeriIoxi-l,4-pregnadién-3,20-dion. Olvadáspont : 234 C°. 9. példa a) 12 g 9a-fluor-prednizolont az 5aj példában leírt módszer szerint (azonban vajsavanhidrid helyett izovajsavanhidridet használva) átalakítunk 10,4 g 9a-fluor-llß,17a-dihidroxi-21-izobutiriloxi-l,4-pregnadi0n-3,20- -dionná. b) 10 g 9a-fluor-ll ß,17a-dihidroxi-21-izobutiriloxi-l,4-pregnadién-3,20-diont lítiumdimetilkupráttal az 5b) példához hasonlóan átalakítunk 6,9 g 9a-fluor-llß,21- -dihidroxi-17a-izobutiriloxi-l,4-pregnadién-3,20-dionná. c) 2,1 g 9a-fluor-ll ß,21-dihidroxi-17a-izobutiriloxi-l,4-pregnadién-3,20-diont propionsavanhidriddel átalakítunk az lej példa szerint 1,3 g 9a-fluor-l 1 ß-hidroxi-17a-izobutiriloxi-21-propioniloxi-l,4-pregnadién-3,20- -dionná. 10. példa 1,2 g 9a-fluor-llß,21-dihidroxi-17a-izobutiriloxi-l,4- -pregnadién-3,20-diont a 2. példában leírtak szerint vajsavanhidriddel átalakítunk, feldolgozzuk és kromatografáljuk. Az így nyert termék 670 mg 21-butiriloxi-9a-11 ß-hidroxi-17a-izobutiriloxi-l,4-pregnadiön-3,20-dion. 11. példa a) 5,0 g 9a-fluor-ll ß,17a-dihidroxi-21-trimetilacetoxi-1,4-pregnadién-3,20-diont az 5b) példa szerint átalakítunk 3,4 g 9a-fluor-ll ß,21-dihidroxi-17a-trimetiI-acetoxi-l,4-pregnadién-3,20-dionná. b) 2,4 g 9a-fluor-ll ß,21-dihidroxi-17a-trimetilacetoxi-1,4-pregnadién-3,20-diont az le) példában leírtakhoz hasonlóan propionsavanhidriddel 1,2 g 9a-fluor-11 ß-hidroxi-21-propioniloxi-17a-trimetilacetoxi-l,4- -pregnadién- 3,20-dionná alak ítunk. II. Gyógyszerészeti elkészítési módok 1. példa Egy krém összetétele : 0,03% 9a-fluor-ll ß-hidroxi-17a,21-dipropioniloxi-l,4- -pregnadién-3,20-dion, 2,50% allerkurhexaklórfenol, mikronizált részecskenagyság körülbelül 8 p. (allerkur=lajstromozott védjegye az l-(p-klórbenzil)-2-pirrolidilmetil-benzimidazolnak), 6,00% Hostaphat KW 340 <R> (az O-foszforsavbóI és viaszalkoholtetra-glikoléterből képzett tercier észter), 0,10% szorbinsav, 10,00% semleges olaj (Migloid 812(R)), 3,50% sztearilalkohol, 1,50% lanolin, vízmentes DAB 6, 76,36% sótalanított víz. 2. példa Egy inhalációs készítmény előállítása : 1,000 g mikronizált 9a-fluor-ll ß-hidroxi-17a,21-dipropioniloxi-l,4-pregnadién-3,20-diont (átlagos szemcsenagyság kisebb mint 7 p.) és 39,000 g megőrölt laktózt összekeverünk. Minden inhalációkor 20 mg inhalációs készítményt alkalmazunk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I általános képletű 9a-fluor-prednizolonszármazékok előállítására, ahol R( 2—5 szénatomos alkanoilcsoport és X 3 vagy 4 szénatomos alkanoiloxicsoport, azzal jellemezve, hogy egy III általános képletű 9-fluor-származékot — ahol R( a fenti jelentésű — a 21-helyzetben észterezünk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 17a-acetoxi-9a-fluor-l 1 ß-hidroxi-21-propioniloxi-l,4-pregnadién-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 17a-acetoxi-9a-fluor-113,21-dibidroxi-l,4-pregnadién-3,20-diont használunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 17a-acetoxi-21-butiriloxi-9a-fluor-ll ß-hidroxi-1,4- -pregnadién-3,20-dion előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 17a-acetoxi-9a-fluor-11 ß,21- -dihidroxi-l,4-pregnadién-3,20-diont használunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
