181970. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 9Ó-fluor-prednizolon-származékok előállítására
3 181970 4 szonylag kis ráfordítással, körülbelül 15%-os összkitermeléssel állíthatjuk elő. Ezzel szemben az ismert, nagyon hatásos kortikoidok dioszgeninből történő szintézise jóval költségesebb és az összkitermelés lényegesen kevesebb (körülbelül 0,5—5%). Ez elég jelentős, ha figyelem- 5 be vesszük a kortikoid-szintézishez szükséges alkalmas kiindulási anyagokból elegendő mennyiség beszerzésének nehézségeit, és azt a megterhelést, amelyet a kortikoidtartalmú gyógyszerek hatóanyagának magas költsége okoz. A találmány szerinti vegyületeknek — mint már említettük — erős gyulladásgátló hatásuk van helyi alkalmazásnál, az egész szervezetre kiterjedően azonban csak gyengén hatásosak. A gyulladásgátló hatást a következőképpen határozzuk meg : emberi bőrön hiperémiát (vérbőséget) idéztünk elő a következő módon : Önként vállalkozó férfiak és nők (kísérleti személyek) hátán 2 cm széles teszafilm hússzor egymás után történő letépésével a Stratum corneum-ot megbontottuk, és így jellegzetes hiperémiát hoztunk létre. Ezen a területen belül egy megjelölt 4 cm2 területre körülbelül 50 mg kenőcsöt felvittünk. Hogy összehasonlítható kiindulási értékeket kapjunk, 25 relatív számokat használtunk, mivel a kezeletlen bőr szine és a hiperémiás terület színe is egyénenként különböző (változó). A kezeletlen bőr színértékét 100-nak, a megbontott bőr színértékét 0-nak szabtuk meg. A vazokonstrikciós bőr színét (100) arányképzésscl állapítottuk meg. Kismértékű, közepes és nagymértékű vazokonstrikciók értéke ennek megfelelően 0 és 100 között van. A következő táblázatban azoknak az eredményeknek a középértékeit közöljük, melyeket különböző vizsgálati személyeknél és különböző hát-régiókból származó vizs- 10 gálatoknál kaptunk. A vegyületek egész testre kiterjedő hatásosságát az adjuváns-ödéma-tesztek segítségével a következőképpen állapítottuk meg: 130—150 g súlyú patkányokon gyulladásos gócokat hoztunk létre úgy, hogy 0,5%-os Myco- 15 bacterium butyricum szuszpenzió 0,1 ml-ét (az amerikai Difco cégtől beszerezhető) az állatok jobb hátsó mancsába injekcióztuk. Az injekció előtt megmértük a patkányok mancsának térfogatát. 24 órával az injekció beadása után újból megmértük a mancs-térfogatot az ödé- 20 ma méretének meghatározása céljából. Ezután a tesztanyag különböző mennyiségeit orálisan alkalmaztuk a patkányoknál. További 24 óra múlva újból meghatároztuk a mancs-térfogatot. A kapott mancs-térfogatok értékéből szokásos módon annak a tesztanyagnak a mennyiségét határoztuk meg, amely ahhoz szükséges, hogy a láb-ödéma 50%-os gyógyulását elérjük. Ezekből a kísérletekből kapott eredményeket a következő táblázatban közöljük : Vazokonstrikciós teszt Koncentráció Eredmények Adjuváns ödéma teszt Szám Anyag 4 óra 8 óra % ED50 múlva A 21-acetoxi-9a-fiuor-l 1 ß-hidroxi-0,1% 55 66-17a-vaIeriloxi-1,4-pregnadién-0,001% 52 53 3,8 mg/kg-3,20-dion (20 55 221. sz. német nyilvánosságrahozatali irat) 0,000 01% 31 42 I. 9a-fíuor-l 1 ß-hidroxi-17a,21-0,1% 65 83 -dipropioniloxi-1,4-0,001% 58 76 5,0 mg/kg-pregnadién-3,20-dion 0,000 01% 39 47 II. 21-butiriloxi-9a-fluor-l 1 ß-0,1% 62 83-hidroxi- 17a-propioniloxi-1,4-0,001% 58 76 5,7 mg/kg-pregnadién-3,20-dion 0,000 01% 43 47 Hasonló eredményeket kapunk, ha a találmány szerinti 9-fluor-prednizolon származékok az egész szervezetre kiterjedő hatásosságát az ismert Timol-teszt vagy az ismert nátrium-kálium retenció-tesziek segítségével állapítjuk meg. Az új vegyületek alkalmasak a galenuszi gyógyszerészetben használatos hordozóanyagokkal kombinálva lokális kezelésre a következő betegségeknél: kontaktdermatitis, különböző fajta ekcémák, dermatoneurózis, erythrodermia, égések, pruritis vulvae et ani, acne rosacea, erythemás bőr-betegségek, pikkelysömör, lichen ruber planus et vernicosus és hasonló bőrbetegségek. A gyógyszer előállítása szokásos módon úgy történik, hogy a hatóanyagot hozzáadjuk a felhasználni kivánt oldathoz, öblítő-vízhez, kenőcshöz, krémhez vagy tapaszhoz. Az ily módon előállított gyógyszerben a hatóanyag koncentrációja a készítmény alkalmazási módjától függ. Öblítő-víznél és kenőcsnél előnyös a hatóanyago. 0,001%—1%-os koncentrációban alkalmazni. Ezenkívül az új vegyületeket adott esetben alkalmas hordozó- és segédanyagokkal kombinálva olyan inhalálószerek előállítására is alkalmazhatjuk, amelyek légutak allergiás megbetegedésének gyógyítására alkalmasak, például tüdőasztmánál vagy Rhinitis-nél alkalmazhatók. A következő példák a találmány részleteinek ismertetésére szolgálnak. 55 60 65 2
